科学家发现效力提升100倍的新抗生素

本报讯 通过研究天蓝色链霉菌自然产生抗生素次甲霉素A的过程，研究人员发现了一种中间化合物，其抗菌活性是最终产物次甲霉素A的100倍。只需极小的剂量，这种强大的新抗生素就能杀死导致严重感染的细菌菌株，并有助于对抗耐药性感染。相关研究成果10月27日发表于《美国化学会志》。

“我们总认为进化的最终产物是最完美的、最好的抗生素，而中间产物则效力较弱。”论文作者、英国华威大学的Gregory Challis说，他们此次的发现“很好地说明了生命进化就像一个‘盲眼钟表匠’，具有自然选择的盲目性和累积性，并以非常分子化的方式很好地诠释了这一点”。

抗生素耐药性带来的威胁日益严重，预计未来25年将导致全球3900万人死亡。而发现一种强效抗菌化合物可能会带来新的药物，从而解决耐药性问题。

2006年，Challis和同事在2002年对天蓝色链霉菌基因组测序的早期研究基础上，开始分析这种土壤细菌产生次甲霉素A的分子途径。为此，他们逐一删除了每个步骤涉及的编码酶基因。到2010年，该团队已揭示了这种细菌制造次甲霉素A的机制，并确定了它在这一过程中产生的几个中间分子。

“我们发现这些中间分子后，因为不知道该如何处理它们，所以就先搁置了一段时间。”Challis回忆道，直到2017年，实验室里的一名博士生对这些中间分子进行了抗菌活性测试。

结果发现，在针对7种革兰氏阳性菌的测试中，包括中间体前甲基霉素C内脂在内的两种分子比次甲霉素A更有效。革兰氏阳性菌包括能够感染皮肤、血液和内脏的金黄色葡萄球菌，以及可引发致命血液和尿路感染的粪肠球菌。

实验发现，前甲基霉素C内脂杀灭耐药金黄色葡萄球菌所需的最低浓度仅为每毫升1微克，而次甲霉素A杀灭该菌的最低浓度为每毫升256微克。此外，前甲基霉素C内脂杀灭细菌所需的剂量也远低于万古霉素的剂量。万古霉素是治疗由两种粪肠球菌引起的感染的“最后防线”。

随后，该团队测试了粪肠球菌是否会对新发现的抗生素产生耐药性。他们用浓度逐渐升高的前甲基霉素C内脂处理粪肠球菌28天，并将结果与万古霉素处理细菌的结果进行了比较。结果表明，万古霉素组细菌发生了变异并出现了耐药性。此时需要8倍剂量的万古霉素才能抑制细菌的生长。但前甲基霉素C内脂组的细菌在整个实验过程中都被很好地抑制了，表明粪肠球菌不容易对这种新分子产生耐药性。

加拿大麦克马斯特大学的Gerard Wright表示，这项研究凸显了“从‘旧’途径中发现新生物活性化学成分的潜力”。

今年初，另一个研究团队与Challis团队合作，开发出一种利用商业材料经济、有效地合成抗生素的方法，或许有助于扩大生产规模。

（徐锐）

相关论文信息：

https://doi.org/10.1021/jacs.5c12501