新型胆汁酸可调节肿瘤免疫

本报讯（记者温才妃）厦门大学生命科学学院教授金文兵团队与美国康奈尔大学科研人员等合作，揭示了肠道微生物产生的新型胆汁酸可以通过拮抗雄激素受体调节肿瘤免疫。日前，相关研究成果发表于《细胞》。

肠道微生物能够产生大量小分子代谢产物，包括次级胆汁酸。次级胆汁酸具有抗菌作用，也能作为信号分子与宿主的核受体相互作用并调节宿主的免疫和代谢，结构上的细微变化会显著影响其与宿主核受体的结合能力及其对宿主生理功能的调控。研究次级胆汁酸对宿主生理功能的影响面临两大挑战：一是许多次级胆汁酸的结构未被鉴定，宿主胆汁酸池的组成极为复杂，使得人们难以明确区分这些胆汁酸；二是这些胆汁酸的产生在个体之间存在较大差异，而且在生物样本中的含量较低，限制了进一步分离和功能研究。

该研究结合胆汁酸代谢组学与合成生物学，对207种潜在微生物胆汁酸羟类固醇脱氢酶进行了功能分析，成功鉴定出56种新型胆汁酸，并发现其中一类胆汁酸是有效的雄激素受体（AR）拮抗剂，能够抑制与AR相关的基因表达，且具有明确的人体相关性。研究进一步展示了其中一种胆汁酸以依赖于CD8+ T细胞中AR信号通路的机制抑制肿瘤的发生进展，同时增强免疫检查点抑制剂的治疗效果。

通过代谢组学和宏基因组分析，研究人员发现，这些具有AR拮抗活性的胆汁酸在人体肠道和血液中普遍存在，其生物合成基因在肠道微生物中也广泛存在，且编码对应基因的肠道菌在体外和宿主体内表现出产生这些活性胆汁酸的能力。

基于此，团队进一步研究了活性胆汁酸能否通过拮抗AR调节宿主肿瘤免疫，发现胆汁酸3-oxo-Δ4,6-LCA可以显著抑制小鼠膀胱癌肿瘤的发生发展，并增强免疫检查点抑制剂的治疗效果。而该抑制效果在去势雄鼠中并不明显，表明该活性胆汁酸的肿瘤抑制效果依赖于小鼠体内的雄激素受体。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.02.029