来源：DeepTech深科技
线粒体是真核细胞中最重要的细胞器之一，在细胞的各项生命活动中都发挥着至关重要的功能。它主要由两层脂膜（内膜和外膜）和其间分布的 1000 多种蛋白质构成。其中 99% 的线粒体蛋白质在细胞质中合成，再通过线粒体外膜和内膜上的转位酶进入到线粒体内部。
在近期一项研究中，北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心研究员李龙和课题组，研究了线粒体外膜上的 TOM 复合物和 TIM23 复合物这两个关键转位酶。据了解，这两个复合物控制着超过一半的线粒体蛋白质的运输。
研究中，他们从 TIM23 复合物的核心转运单位的组成和 TOM-TIM23 复合物传递底物的转运通路等困扰领域多年的关键问题出发，开发了新的研究策略，组装了稳定的 TOM-TIM23 超级复合物，并综合利用各种结构生物学和生物化学手段分析研究，最终发现线粒体蛋白质通过 TOM 复合物跨越线粒体外膜的新途径，并明确了线粒体内膜上 TIM23 转运体复合物的核心组成。
整体来看，该研究颠覆了长期以来领域之内对于内膜 TIM23 转运复合物的核心组分的认知，发现了全新的蛋白质转运酶的工作模式，为线粒体蛋白转运的机制研究提供了最前沿的工作进展。
在线粒体 TOM、TIM23 复合物相关的人类疾病的治疗上，本次成果可能具有重要的应用前景。线粒体 TOM、TIM23 复合物和许多人类疾病的发生密切相关，比如 TOM 和 TIM23 复合物的亚基参与一系列相互作用，这些相互作用在神经退行性疾病、心血管疾病、先天免疫、癌症、代谢等方面的功能已被广泛研究，相关亚基表达异常和基因突变也被证明和多种疾病存在相关性。
因此，对于 TOM 和 TIM23 复合物的结构功能、以及它们介导的跨膜转运机制的研究，可能会帮助揭示这些疾病的致病机理。另外，结构细节的披露可能会为相关疾病的治疗提供关键的药物靶点。
更重要的是，此次研究在概念上的新发现，重新定义了蛋白质进入线粒体的途径，更正了过去三十年里的错误认识，属于“改变教科书”级别的研究成果。
（来源：Nature Structural & Molecular Biology）北大-清华生命科学联合中心博士生周雪垠、北京大学生命科学学院博士生杨玉琪、北京大学冷冻电镜平台王国鹏博士、北京大学生命科学学院博士生王珊珊担任共同一作，李龙担任通讯作者。
此外，李龙表示：“这是一个还没有完成的项目，虽然核心亚基和路径已经被解析，仍然缺乏高分辨结构信息以及包含驱动和调节亚基的完整的超级复合物。我将继续改造和优化复合物设计，力图揭示蛋白质进入线粒体的全景过程。”
另据悉，该课题组主要关注生物大分子跨越生物膜结构的分子过程。细胞和亚细胞器都是由脂膜包围隔离而成，因此生物大分子的跨膜运输对于维持生命的正常活动至关重要。
一直以来，该团队主要利用结构生物学和生物化学等手段研究脂膜上控制生物大分子进出的关键蛋白复合物，揭示跨膜的分子基础和与人类疾病之间关系。此外，他们还通过利用表面展示技术筛选的抗体和功能蛋白突变，力争更好地服务于基础研究和转化研究。
参考资料：
1.Zhou, X., Yang, Y., Wang, G. et al. Molecular pathway of mitochondrial preprotein import through the TOM–TIM23 supercomplex. Nat Struct Mol Biol (2023). https://doi.org/10.1038/s41594-023-01103-7
运营/排版：何晨龙
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