猪心脏移植第一人去世，猪心里藏了猪病毒

　　今年3月8日，全球首位接受猪心脏移植的患者在术后两个月去世，当时没有发现明确的死亡原因。

　　5月4日《麻省理工科技评论》报道，移植专家称那颗猪心脏携带了一种猪病毒，这有可能是导致患者病情恶化的原因。

　　图丨technologyreview

　　“摇滚明星”两个月后陨落

　　接受移植手术的是一位叫做大卫·贝内特（David Bennett）的57岁男性，他患有终末期心脏病，不符合人体心脏移植手术以及使用心脏辅助装置的条件。于是，接受异种移植成了贝内特活下去的唯一希望，根据马里兰大学医学院提供的一份声明，他在手术前一天说：“要么死，要么做移植手术。我想活下去。”

　　手术在今年1月7日进行，用时7小时。术中提供心脏的猪来自于弗吉尼亚州的一家生物技术公司Revivicor，特别之处在于，该猪经过多种基因编辑以避免排斥反应。

　　几天后，贝内特就可以在床上坐起来了。手术医生巴特利·格里菲斯（Bartley Griffith）表示新心脏工作良好，就像个“摇滚明星”，这表明基因编辑动物的心脏可以在人体内发挥作用并且没有立即引起排斥反应。

　　之后的几周，移植心脏在贝内特体内工作得很好，没有出现排斥现象。那段时间，贝内特可以与家人共度时光、接受康复治疗，还曾坐起来与理疗师一起观看了超级碗比赛，并常聊到想回家去照顾他的狗Lucky。

　　但术后40天左右，贝内特的病情开始恶化，并最终在术后两个月时去世。医院发言人表示，没有发现明确的死亡原因，研究人员计划进行详细的分析并将结果公布。

　　术后的贝内特 | UMSOM /Handout via REUTERS

　　猪心里藏了猪病毒

　　4月20日，在美国移植学会的网络研讨会上，手术医生格里菲斯描述了发现猪病毒并与之抗争的过程。

　　术后20天时，医生在贝内特的血液测试中发现了猪巨细胞病毒的迹象，但当时数值很低，并且提供器官的猪不应该携带病原体，因此医生们认为可能是检验结果不准确。到术后43天时，贝内特状态变差，呼吸困难且不愿与医生对话。

　　这时，医生们认为贝内特受到了感染，决定使用抗病毒药物西多福韦，并输入人免疫球蛋白抵抗感染。24小时后，贝内特状态好转，但一周后再次恶化并不再有起色。

　　格里菲斯认为，猪巨细胞病毒随着猪心脏进入了贝内特体内，随后病毒感染加重并引发了患者体内的严重炎症反应，这导致猪心脏水肿、纤维化，最终出现不可逆转的心力衰竭。

　　猪病毒会带来什么问题？

　　猪携带的病原体通过移植器官传递给人类，这一直是异种器官移植中受到关注的问题。

　　最令人担心的情况是，猪病毒在患者体内发生适应性变化，然后传播给医生和护士，随后引起大流行。

　　不过，针对贝内特的情况，移植感染专家杰伊·菲什曼（Jay Fishman）认为猪心脏中发现的这种巨细胞病毒不会感染人类细胞，不需要担心人类之间的进一步传播。

　　问题在于猪巨细胞病毒可能损害移植器官和接受移植的患者。两年前，曾有研究者报道，如果移植给狒狒的猪心脏携带病毒，狒狒术后几周就会死亡，而不携带病毒的心脏可以维持半年以上。研究者认为，猪心脏脱离猪的身体后，其内的病毒不再受到猪免疫系统的压制，而狒狒的免疫系统受到药物抑制也无法发挥作用，因此病毒会大量复制。从理论上说，人类也可能发生类似情况。

　　避免猪携带病原体影响患者，需要严格的微生物监测和报告、传染性诊断分析的开发、移植源动物的繁殖和检疫工作，包括对猪进行检测与挑选、控制繁殖条件、早期断奶和胚胎移植等。

　　为贝内特提供心脏的猪，似乎接受过鼻部的病毒检测，结果为阴性。但这种病毒通常潜伏在猪体内更深处，提示未来需要更严格的检测。对此，提供猪的生物技术公司Revivicor拒绝发表评论。

　　是失败，还是成功？

　　对于贝内特去世的确切原因，现在下结论还为时过早。医生们认为还存在别的可能，比如治疗中输入的人免疫球蛋白也可能损害了猪心脏，因为后来的测试显示，这其中含有抗猪抗体。

　　发现猪病毒不一定完全是坏消息，因为病毒感染是有可能被预防的，而移植排斥反应是动物器官移植的最大障碍。困难主要在于猪与人类的基因差异很大，跨越物种的异种移植会导致严重的免疫排斥反应。

　　人体内储备着多种对抗外来异物的抗体，其中也包括抗猪抗体，在猪心脏进入人体后几分钟到几小时内，这些抗体会与猪细胞上的抗原结合，激活一系列因子，迅速导致猪细胞损伤及血管破坏，猪心脏失去功能，最终移植失败。这个过程也被称为超急性异种移植排斥。

　　之后的数天至数周，人体内的免疫细胞也会参与攻击，直接导致猪细胞死亡及炎症反应（细胞异种移植排斥），其后还有更为长久的慢性排斥反应。相对于人与人之间的同种异体移植，人体对猪器官的排斥反应更加强烈。

　　这次为了避免排斥反应，研究人员为猪敲除了导致人类排斥的基因，并添加了帮助人类免疫系统接受猪心脏的基因。贝内特术后的检查结果显示，猪心脏基本没有引起严重的排斥反应。

　　也就是说，如果未来可以避免病毒感染，也许移植器官可以工作多年。这也许会推进相关的研究，让研究者们近期再次进行猪器官移植的探索。

　　贝内特手术中 | UMSOM /Handout via REUTERS

　　很多新的治疗方式都经历过漫长的试验阶段，对于最先尝试新治疗的患者来说，他们本人的生活可能不会发生巨大改变，但最终他们的贡献也许将改变整个医学发展方向。贝内特提供的详细资料，将提示我们距离缓解器官紧缺还有多远。

　　格里菲斯医生称贝内特为勇敢的志愿者，并表示：“与世界上任何首例移植手术一样，这次手术带来了宝贵的见解，有望支持移植外科医生改善手术预后，并可能帮助挽救未来患者的生命。”

　　贝内特的儿子也希望父亲的经历最终能帮助移植猪器官的患者延长生命：“我们希望这个故事可以成为希望的开始，而不是结束。”

　　参考文献

　　[1]https：//www.technologyreview.com/2022/05/04/1051725/xenotransplant-patient-died-received-heart-infected-with-pig-virus/

　　[2]https：//www.theguardian.com/us-news/2022/jan/10/maryland-pig-heart-transplant-human-medical-first

　　[3]https：//apnews.com/article/pig-heart-transplant-6651614cb9d73bada8eea2ecb6449aef

　　[4]https：//edition.cnn.com/2022/01/10/health/genetically-modified-pig-heart-transplant/index.html

　　[5]Lu T， Yang B， Wang R， Qin C。 Xenotransplantation： Current Status in Preclinical Research。 Front Immunol。 2020；10：3060。

　　[6]Platt JL， Piedrahita JA， Cascalho M。 Clinical xenotransplantation of the heart： At the watershed。 J Heart Lung Transplant。 2020；39（8）：758-760。

　　[7]Reichart B， Längin M， Radan J， et al。 Pig-to-non-human primate heart transplantation： The final step toward clinical xenotransplantation？ J Heart Lung Transplant。 2020；39（8）：751-757。

　　[8]Cooper DKC， Gaston R， Eckhoff D， Ladowski J， Yamamoto T， Wang L， Iwase H， Hara H， Tector M， Tector AJ。 Xenotransplantation-the current status and prospects。 Br Med Bull。 2018；125（1）：5-14。

　　[9]https：//www.bbc.com/news/health-58993696

　　[10]https：//www.usatoday.com/story/news/health/2022/03/09/human-pig-heart-transplant-patient-dies/9437650002/

　　[11]https：//www.medschool.umaryland.edu/news/2022/IN-MEMORIAM-David-Bennett-Sr.html

　　作者：代天医、黎小球

　　本文来自果壳