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当地时间1月3日，美国Theranos公司创始人Elizabeth Holmes的判决结果公布。这位曾因“滴血验癌”而名噪一时的企业家被认定4项刑事欺诈罪成立，除非上诉推翻此次裁决结果，否则Holmes将面临牢狱之灾。
Holmes的创业故事始于2003年，当时19岁的她从斯坦福大学辍学并创立血液检测公司Theranos。经过数年发展，该公司的设备号称能通过仅仅几滴血就能检测出数百个指标，筛查出包括癌症、糖尿病在内的多种疾病。这项“革命性的突破”使得Theranos公司和Holmes本人声名鹊起。2015年，Theranos公司的巅峰估值达到90亿美元，Holmes也入选了福布斯的全美白手起家女富豪榜单。
然而，泡沫的破灭只在一瞬之间。2015年10月，外媒的一篇报道揭露了Theranos公司的一系列欺骗行为，指出“新设备”的血检结果实则多由传统设备完成。随着为期半年的调查结果出炉，Holmes从明星企业家一夜之间沦为商业骗子。随之而来的是Theranos公司的倒闭以及Holmes接下来的监狱生活。
Holmes的“滴血验癌”早已认定为一场为人唾弃的骗局，不过对于科学家来说，癌症的液体活检或者说血检，的确是一个备受关注的新兴领域，进展也是层出不穷。那么，目前癌症的液体活检发展如何？我们距离“验血测癌”还有多远？
在癌症早期，患者往往缺乏明显的特征性症状，而发现时癌症常常已经转移。这也是当前多种癌症致死率居高不下的一个重要原因。因此，实现早期筛查是提升癌症患者生存率的关键。
在液体活检中，最常见的检测目标是循环无细胞DNA（cfDNA）。cfDNA是游离在血浆中的DNA片段，这些长度只有大约150个碱基对的片段通常来自正常组织，但对于癌症患者，他们体内的癌细胞也会贡献其中的一小部分cfDNA。而这些包含了与癌症相关的突变的DNA片段，就成了液体活检的主要检测对象。
不过，基于液体活检的检测工具开发并不顺利。一方面，早期癌症患者释放至血浆中的DNA片段含量较低，极端情况下cfDNA中只有不到0.1%来自癌细胞，要检测出癌细胞的DNA片段绝非易事。另一个问题则是存在假阳性：除了癌症，血细胞的良性增殖也可能产生突变，这种“意义不明的克隆性造血”也可能被误认为是癌症信号。此外，由于不同部位的癌症可能产生相似的信号，因此难以辨别癌细胞的来源。
面对这样的局面，最近几年，一些研究开始尝试新策略。其中一种，便是引入蛋白标志物的检测。
2018年，约翰·霍普金斯大学的研究团队发表了一篇革命性的《科学》论文。这项研究将cfDNA测序和与癌症相关的血清蛋白标志物结合，开发出了一个用于筛查癌症并明确癌症组织来源的算法。通过对16个基因和8个蛋白质的检测，这个名为CancerSEEK的算法能检测出8种不同类型的癌症。在对上千名癌症患者的测试中，CancerSEEK的平均检出率为70%，其中对卵巢癌和肝癌的检出率高达98%。而对健康志愿者血液样本的检测显示，检测的特异性超过了99%，即有效地避免了假阳性。
两年之后，CancerSEEK更进一步。在另一项发表于《科学》的前瞻性研究中，CancerSEEK的检测对象换成近万名未出现症状的健康女性，以模拟现实世界的情况。结果，CancerSEEK共检测出26位传统方法没有发现的癌症患者。这些癌症病例包含10种类型，其中7种（例如卵巢癌、肾癌）缺乏通过批准的传统筛查手段。
另一方面，传统筛查手段另外筛查出了22位癌症患者。因此，将CancerSEEK与传统的筛查手段结合使用，可以将筛查出的癌症病例翻倍。这项研究同样展现出了较低的假阳性率。单独使用CancerSEEK共检测出101例假阳性，假阳性率约为1%；结合PET-CT后，假阳性率下降至不足0.4%。
另一种液体活检策略是检测DNA甲基化特征。对于癌症患者，DNA甲基化变化数量众多并且分布的位点丰富，这样的特征能提升液体活检的灵敏性。而不同组织发育过程中甲基化特征不同，因此通过检测甲基化特征来判断DNA的组织来源，应该也具有足够的特异性。
2020年，一项发表于《肿瘤学年鉴》的研究就通过1.5万人的试验发现，该方法对于早、中期癌症的整体检测率为44%，检测的特异性达到99.3%，并且能判断出93%的已知癌症的位点。
那么，这些突破距离真正为我们所用还有多远？事实上，无论是Thrive Early Detection公司开发的CancerSEEK，还是GRAIL公司对于DNA甲基化的检测结果，都已经获得了FDA授予的突破性医疗器械认定，并且更多大型试验也在进行中。此外，我们也能看到其他企业与研究机构，正通过各自的方式尝试实现癌症的液体活检。或许距离这些检测工具最终获批上市，还有一些临床试验与几年时间，但只有脚踏实地、用数据说话，才能打造出真正可靠的筛查工具，而不是出现下一个Holmes。
参考资料：
[1] Joshua D。 Cohen et al。 Detection and localization of surgically resectable cancers with a multi-analyte blood test。 Science （2018）。 https：//www.science.org/doi/full/10.1126/science.aar3247
[2] Anne Marie Lennon et al。 Feasibility of blood testing combined with PET-CT to screen for cancer and guide intervention。 Science （2020）。 https：//www.science.org/doi/full/10.1126/science.aar3247
[3] M.C。 Liu et al。 Sensitive and specific multi-cancer detection and localization using methylation signatures in cell-free DNA。 Annuals of Oncology （2020）。 https：//www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534（20）36058-0/fulltext
[4] Mark Kalinich et al。 Cancer detection： Seeking signals in blood。Science （2018）。 https：//www.science.org/doi/10.1126/science.aas9102
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