疫苗接种6个月的真实世界数据 |《自然》长文

　　来源：Nature Portfolio

　　在病毒变异株蔓延，各国全力接种疫苗的紧要关头，《自然》回答了关于疫苗的几个关键问题。

　　原文作者：Heidi Ledford

　　2020 年 12 月 8 日早 6 点半，90 岁的英国妇女 Margaret Keenan 成为了第一个接种新冠疫苗的人，由此揭开了全球接种行动的大幕。过去 6 个月里，全球亿万民众紧随其后。新冠疫苗是在超短时间里辛苦研发的成果，已在全球接种超过 17 亿剂次（见“全球剂量”）。眼下，研究人员正在仔细分析数据，试图回答很多人心中的疑问：疫苗效果如何？会怎样影响已导致 350 万人丧生的疫情？

　　“这一切能在如此短的时间里发生太让人震惊了，对我来说，其难度不亚于把人类送上了月球，”塔夫茨大学医学院和塔夫茨儿童医院儿科传染病专家 Cody Meissner 说，“这将永远改变疫苗学。”

　　《自然》总结了疫苗接种前 6 个月的经验教训以及仍然存在的问题。总体上看，疫苗结果非常理想，甚至比许多人希望的还要好，但研究人员也担心新出现的变异株，害怕机体的免疫应答会减弱。

　　疫苗在真实世界的效果如何？

　　2 月，丹麦流行病学家 Ida Moustsen-Helms 首次看到辉瑞–BioNTech 疫苗在医护人员和长期护理机构的长者（丹麦第一批接种该疫苗的人群）中起效时，她的心情无比激动。超过 4 万人参与的一项临床试验已经发现该疫苗抵御有症状感染的有效性为 95%——但临床试验中可能不包括病人或是因服药导致免疫应答受抑制的人。在哥本哈根国家血清研究所工作的 Moustsen-Helms 和同事是最早在临床试验之外检验该疫苗有效性的研究人员。

　　他们的结果显示，辉瑞疫苗在中位年龄 84 岁的长期护理长者中的有效性为 64%，在医护人员中的有效性为 90%。鉴于老年人的免疫应答一般会减弱，这个结果对 Moustsen-Helms 来说并不算差。但是，丹麦政府的一些官员对疫苗有效性在老年群体中偏低感到不满。她说：“大家都在抱怨‘怎么会这样呢？’但他们可能忘了，试验对象与真实世界人群有很大不同。”

　　之后，多个国家陆续公布了真实世界数据（见“接种差异”），许多报道肯定了疫苗在普通人群中的效果。以色列的全民接种计划发现，美国辉瑞公司和德国 BioNTech 公司联合研发的辉瑞– BioNTech 疫苗在打完第二针后 7 天或更长时间内，对新冠病毒感染的保护力为 95%。莫斯科加马列亚流行病与微生物学国家研究中心以及俄罗斯直接投资基金宣布，他们的卫星 5 号（Sputnik V）疫苗在近 400 万俄罗斯人中的有效性为 97%。上个月，英国公共卫生部表示，辉瑞–BioNTech 和牛津–阿斯利康疫苗打完两剂后预防有症状感染的有效性为 85%–90%。但公共卫生部提醒称，牛津–阿斯利康疫苗结果的统计置信度较低——这是一款英国牛津大学和英国剑桥的阿斯利康公司联合研发的疫苗。

　　在接种辉瑞–BioNTech 疫苗的老年人中，以色列 85 岁以上人群接种后对新冠感染的保护力达到 94%。对这个年龄段而言，94% 的有效性可谓非常高，远高于 Moustsen-Helms 在研究中得到的 64%，这在一定程度上可能是因为接受长期护理的长者往往健康状况不佳。同样，英国的一项研究发现，辉瑞– BioNTech 和牛津–阿斯利康疫苗预防 70 岁或以上人群因感染而住院的有效性均为 80%。一些研究正在检验是否可以通过混合和匹配不同疫苗来提高疫苗的效果，而早期结果十分可观。但Meissner 说，虽然研发时间很紧（但开展了验证安全性的超大规模临床试验）、使用的技术很新，但这些疫苗的表现超出了预期。有些疫苗的研发动辄好几年，还可能达不到这么高的保护力。Meissner 说：“这些疫苗的有效性绝对算很高的。”

　　在年轻人当中，辉瑞–BioNTech 和美国的 Moderna 刚刚结束了在青少年群体中的临床试验，结果显示疫苗在 12–15 岁和 12-17 岁人群中的有效性分别为 100% 和 93%。目前还没有真实世界数据。Meissner 是美国食品药品管理局的外部疫苗顾问，他想知道 12 岁以下儿童是否有必要在疫苗获得紧急使用许可阶段就接种，还是最好等到疫苗被完全批准以后再接种。

　　疫苗对变异株的效果如何？

　　距离 Keenan 打完第一针没多久，全世界又有了新的担忧。英国发现的一种变异株似乎传播速度很快；最早在南非发现的另一种变异株的刺突蛋白上携带了值得警惕的突变，而刺突蛋白正是目前大多数新冠疫苗的作用对象（参见：新冠病毒变异会让疫苗效力下降吗？）。

　　在那之后，“值得警惕的变异株”轮番登场，携带着可能会加剧病毒传播或削弱疫苗效力的突变。首尔国际疫苗研究所所长 Jerome Kim 说：“不受遏制的疫情会催生新的突变”。

　　实验室的初步检测结果表明，辉瑞–BioNTech 疫苗诱导的抗体对南非发现的 B.1.351 变异株（也称 Beta 变异株）的效果较差，但尚不清楚这将如何影响其预防发病的效果。5 月，卡塔尔研究人员公布了可靠数据，显示接种两剂辉瑞–BioNTech 疫苗的人因感染 B.1.351 变异株患上 COVID-19 的概率降低了 75%，而且几乎能完全预防重症。“目前最大的问题是，其他变异株的传入是否会让形势恶化，”威尔康奈尔医学院（卡塔尔）传染病流行病学家、该研究作者 Laith Jamal Abu-Raddad 说，“我们每天都在关注事态发展，但我们乐观地认为，最糟糕的可能已经过去了。”

　　牛津–阿斯利康疫苗在其他试验中的表现略差一些：南非一项小型临床试验发现该疫苗抵御 B.1.351 变异株感染的作用不大，而且当时 B.1.351 已经成为了南非的主要流行株。为此，南非政府决定出售该疫苗，等待另一种疫苗。南非如今使用的是美国强生公司的疫苗——临床试验显示，在受试者感染 B.1.351 变异株比例超过 94% 的情况下，强生疫苗预防中重度感染的有效性为 64%。美国 Novavax 公司生产的另一款疫苗（尚未获准紧急使用）在南非未感染 HIV 的受试者中预防有症状感染的有效性为 51%。

　　但是，南非威特沃特斯兰德大学免疫学家、该疫苗在南非临床试验的首席研究员 Shabir Madhi 不赞同政府停用牛津–阿斯利康疫苗的决定。他说，此疫苗在防护重症和死亡方面仍存有希望，但试验中没有检测这种可能性，因为该试验的主要入组人员都是重症风险较低的年轻人。Madhi 指出，后来有一项仓鼠研究发现牛津–阿斯利康疫苗能预防 B.1.351 引起的临床疾病。

　　事实证明，新冠病毒比研究人员最初认为的更容易突变，而且新的变异株一直在出现。其中一个变异株叫作 B.1.617.2（也称 Delta 变异株），最初在印度被发现，目前正在英国迅速传播，引发人们对其具有超强传染性的担忧。英国公共卫生部已经证实，辉瑞–BioNTech 和牛津–阿斯利康两剂疫苗预防该变异株引起有症状感染的有效性分别为 88% 和 60%。

　　疫苗预防疾病的作用能维持多久？

　　6 个月里收集的数据还不足以说明疫苗诱导的免疫应答能持续多久，但我们很快就能从去年 7 月接种第一剂疫苗的临床受试者那里得到一批数据。

　　与此同时，一些研究人员正在以自然免疫作为参考。一项针对英国 2.5 万多名医护人员的研究发现，感染一次新冠病毒能将再次感染的风险降低 84%，维持时间至少 7 个月。Abu-Raddad 说，卡塔尔一项尚未发表的研究发现，感染一次新冠病毒最多能让一年内的再感染风险降低 90% 左右。“这似乎表明，针对新冠病毒的免疫力真的很强，”他说，“我相信疫苗调动的免疫力能维持几个月，甚至一年以上，但愿如此。”

　　但埃默里大学的病毒免疫学家 Mehul Suthar 担心疫苗诱导的免疫力不如自然感染获得免疫力那般持久。Suthar 说，他和合作者发现，Moderna 疫苗接种者的抗体水平比实际感染者的抗体水平下降得更快。他说，虽然抗体不是确定免疫力的唯一因素，但这一结果令他担忧。“我有点担心疫苗在产生持久的抗体反应方面没那么强，” Suthar 说，“如果考虑到变异株，很显然我们还要打加强针。”

　　何时需要打加强针还要看抗体水平的下降速度——它们可能急剧下降或保持在低水平。一项建模研究估计，低水平抗体足以提供针对重症的强力保护。但是，辉瑞首席执行官 Albert Bourla 说，他预计打完辉瑞–BioNTech 第二针后的 8-12 个月就需要打加强针。

　　5 月 19 日，英国政府宣布已资助一项研究，研究对象在接种完第一种疫苗两剂后至少 10-12 周时，再接种 7 种不同的新冠疫苗之一作为加强针。初步结果预计在 9 月份公布，正好能赶在英国冬季前对最易感人群开展加强针接种计划。美国国立卫生研究院也对一些受试者进行了加强针研究，这些人已经在 2020 年 3 月就启动的一项早期临床试验中接种了第一针。

　　疫苗研发机构还在研究针对特定变异株的加强针。Moderna 发布的初步结果表明，使用来自 B.1.351 变异株刺突蛋白序列的加强针能提高中和新冠病毒的抗体滴度，对 B.1.351 变异株的效果尤其好。

　　即使免疫力开始减弱的时间确实比他希望的要早，但 Abu-Raddad 乐观地认为免疫力不会完全消失。他说：“如果让我现在就打赌，我会说即使预防感染的免疫力消失了，对重症的免疫力依然在。” 

　　疫苗阻断传播的作用有多大？

　　对已获授权疫苗开展的主要临床试验明确了疫苗是否能够安全预防有症状感染。但阻断病毒传播对于结束疫情也至关重要，况且大多数这类临床试验并未统计会促进病毒传播的无症状感染。

　　研究人员一直在填补这一空白，目前得到的数据看起来很不错。强生公司公布的临床试验结果表明，其疫苗预防无症状感染的有效性为 74%。研究辉瑞–BioNTech 疫苗在以色列使用情况的研究人员发现，接种疫苗可让感染者体内的病毒数量最多减少 4.5 倍，意味着他们将病毒扩散到环境中、传染他人的可能性更低。

　　英国公共卫生部的一项研究发现，即使只接种一剂辉瑞–BioNTech 或牛津–阿斯利康疫苗，也能将感染者传染家庭成员的概率最多减少 50%。“所有疫苗可能有些相似的效果，”剑桥大学病毒免疫学家 Michael Weekes 说，“总之，结果是相当乐观的。”

　　但是，由于数据并不完整，这些研究通常需要依靠推断来得出结论——例如，要假设病毒载量较低意味着传播也会减少，加州大学圣迭戈分校传染病专家 Susan Little 说。Little 在美国 30 多所高校开展了一项大型试验，旨在确定疫苗接种者感染他人的频率。该试验将学生随机分组，有些学生接种 Moderna 疫苗，有些学生推迟四个月再打疫苗。研究人员将每天检测参与者的感染情况，并对他们的密切接触者进行每周两次的冠状病毒检测。

　　Little 和她的同事想用高质量数据为今后的重要决策提供支持。“随着人们重返工作岗位，从政策层面看，学校、用人单位、公共交通是否应该强制要求接种？”她问道，“打了疫苗的人还要戴口罩或保持社交距离吗？”就在 5 月 13 日，美国疾控中心修订了关于戴口罩的指南，称完全接种疫苗的人在某些公共场所可以不戴口罩。

　　但 Little 也表示，美国的大量疫苗供应使这项研究难以招到参与者。Kim 说，变异株的传播可能会使情况更加复杂。他警告说，如果疫苗降低变异株感染者病毒载量的能力减弱了，疫苗阻断传播的能力也会相应下降。“病毒传播的确是一个难题，” 他说，“一个未知变量是变异株将如何影响传播。”

　　科学家如何看待疫苗安全性？

　　各国接种新冠疫苗的速度是空前的，建立疫苗安全监测系统的速度也毫不逊色。

　　一些疫苗的临床试验涉及 4 万多名参与者，除了接种后常见的少数不良反应外（如注射部位疼痛、发热、恶心）几乎没发现什么副作用。“我们总说没有疫苗是百分百安全的，” Meissner 说，“但这些疫苗的安全性非常好。”

　　在辉瑞–BioNTech 疫苗开打后不久，一些地区报告了被称为过敏症（anaphylaxis）的严重过敏反应。但 Meissner 说，进一步研究表明，Moderna 和辉瑞–BioNTech 疫苗出现过敏症的风险并不比其他疫苗高多少，而且这些反应可以在接种中心得到救治。辉瑞–BioNTech 疫苗引起过敏症的概率约为每百万剂 4.7 例[18]，而任何疫苗的这一概率估计在百万分之 1.3。

　　更令人担忧的是，牛津–阿斯利康和强生疫苗的接种者出现了非常罕见的血栓综合征。这种综合征首次在欧洲报告，并与接种牛津–阿斯利康疫苗有关，症状包括非常见部位（尤其是大脑和腹部）出现血栓以及血小板减少——血小板是促进血栓形成的细胞碎片。这种症状有时候会致命，但监管机构已反复证实，对许多人而言，感染 COVID-19 的风险比出现血栓综合征的风险更大。欧洲药品管理局的结论是，每 10 万名疫苗接种者中可能会有 1 人会发生这种情况。

　　研究人员仍在奋力寻找疫苗导致这种综合征的原因（参见：新冠疫苗和血栓确定相关吗？五问五答）。但随后美国在强生疫苗受种者中也发现了类似病例，但发生频率仅为每百万人中约 3.5 例。为此，研究人员猜测该综合征可能与疫苗所使用的将新冠病毒刺突蛋白基因送入细胞的灭活腺病毒有关。

　　自从发现该综合征以来，英国建议 40 岁以下人群接种另一种疫苗，因为他们感染后出现并发症的风险非常低；美国也一度暂停了强生疫苗的接种，如今已重新恢复。但在丹麦，牛津–阿斯利康疫苗已于 4 月停产，政府建议已经接种过一剂的人去接种辉瑞–BioNTech 或 Moderna 的 mRNA 疫苗作为第二剂。

　　还有调查显示，光是围绕这些疫苗安全性的争论就足以打击公众信心了。“对疫苗安全性的定义是什么？” Meissner 说，“十万分之一或许听起来很安全，但有人可能会说‘百万分之一？如果那个人正好是我呢？’”

　　以色列卫生部正在研究辉瑞–BioNTech 疫苗与心肌炎的可能联系。目前为止，大多数心肌炎病例的症状都很轻，主要发生在 16 至 19 岁的男性中。

　　疫苗对疫情进程有何影响？

　　在多个疫苗接种率很高的国家（包括以色列和英国），新冠死亡人数和住院人数出现了急剧下降。经英国公共卫生部门统计，疫苗已经挽救了 1.3 万名 60 岁以上老年人的生命。英国超过 1/3 的人口已经完全接种了疫苗。

　　但是，这些国家在接种疫苗的同时也严格保持着社交距离。相比之下，智利今年初展开了浩浩荡荡的疫苗接种行动，因此取消了保持社交距离的要求。截至 4 月，尽管该国是世界上疫苗接种率最高的国家之一，但其重症监护病房仍挤满了新冠患者。

　　一旦接种人群达到一定规模，放松封锁和社交距离限制或许是可以考虑的。例如，以色列在约一半成年人口完成接种后逐渐放宽了大部分限制，其感染率也一直维持在低位。美国的感染率也在下降，其完全接种的成年人超过了 40%（见“保护不均”）。

　　塞舌尔（总人口不到 10 万）在 5 月初就有 60% 以上的成年人接种了疫苗，是世界上疫苗接种率最高的国家，但即使是这样，塞舌尔的感染人数还是出现了激增，只不过死亡人数相对较少。

　　Kim 说，目前尚不清楚此次暴发的原因以及新冠变异株是否为罪魁祸首。但他说，即使一个国家已经达到了很高的接种率，慢慢放宽限制也是有用的。“也许我们应该记住，每次我们看到数字下降就会松懈，放宽限制后，感染人数又会回升，”Kim 说，“这是所有事件带给我们的教训。”

　　对于世界大部分地区（尤其是中低收入国家）而言，供应不足意味着疫苗可能对今年的疫情没有影响。Madhi 说，他不认为正在南非推进的接种计划是防止第三波疫情的主要“功臣”。他预计到 6 月底，当所有 60 岁以上人群都打好第一针时，社交距离和其他措施可能已经遏制住了国内迅速增长的感染人数。而在印度，接种率低、强力变异株、大规模社会流动这些因素被认为共同导致了可怕而不幸的病毒暴发（参见：单日新增超 30 万例，变异病毒横行：印度的新冠疫情怎么了？）。

　　虽然一些富裕国家能够预订大量疫苗，但许多中低收入国家不得不凑合着使用。世界卫生组织的目标是到今年底为这些国家 20% 的人口接种疫苗。“这不会成为他们今年主要的退出策略，”伦敦卫生与热带医学院传染病建模师 Mark Jit 说，“他们也许这要等到 2022 年，等到疫苗供应不再吃紧时。”也就是说，这些国家可能需要大量依赖社交距离、戴口罩和检测追踪的手段。

　　Kim 说，即使是在疫苗接种率很高的国家，曾经对群体免疫的渴望（人群中建立了足够的免疫屏障防止新冠传播）也已经消散了。“现在，随着变异株的大量出现和疫情继续不受控地暴发，群体免疫看起来更不可能了，” 他说，“除非低收入国家能和高收入国家一样完成接种，否则疫情对我们的冲击还将持续。”