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前日,制药巨头礼来在官网上官宣将其重磅产品三代BTK抑制剂匹妥布替尼(Pirtobrutinib)中国区商业化权益授权给国内创新药公司信达生物。作为国内商业化能力一梯队公司,信达凭空拿到一个更新的BTK分子,不面对目前已上市的二代BTK企业,比如百济、诺诚健华(11.910, -0.11, -0.92%)以及AZ产生挤兑。
而就在今天(2025.1.10) ,美国制药巨头强生,也和上海药物所&杭州和正医药就一款BTK降解剂,宣布达成一项合作。
强生/艾博维是一代BTK抑制剂伊布替尼的拥有方,也是整个BTK赛道的开拓者。
强生这一次重新杀入该赛道,还是拿着从中国制药公司手里买来的产品,并且采用的是理论更为先进的靶向蛋白降解(PROTACs)技术来解决传统BTK抑制剂会产生的耐药问题,不由得让这个市场再生大的变局。
-01-
BTK抑制剂不是一个小品种。
全球范围内,一代BTK抑制剂伊布替尼销量顶峰接近百亿水平;而后面紧跟着的二代BTK抑制剂,其中,光是泽布替尼一款就成就了百济神州(178.500, 2.85, 1.62%)2000亿市值;而同样属于二代BTK的阿卡替尼和奥布替尼,也都分别是阿斯利康以及本土biotech公司诺诚健华的核心重磅产品之一。
一二三代BTK抑制剂最大的区别在于特异性和亲和力带来的安全性以及耐药问题。
其实,作为一代的伊布替尼,它的成功带着一些偶然性,当时这款分子刚被发明出来的时候,因为机理比较新,再加上优化做的并不好,差点被埋没。后来是在传奇猎药人罗伯特·杜根的坚持投入之下,才让它逆天改命,做出了漂亮的临床数据,最终被制药巨头艾伯维相中,后面再迎来和强生的合作,然后晋升百亿美元分子。
但正因为其优化的并不算好,选择性比较差,带来的结果就是副作用较大。而这也给了后来者不小的机会。
阿斯利康、百济神州、吉利德以及诺诚健华便是瞄准了这个优化空间,最终都落地了安全性更好的BTK分子,也都抢到了不少伊布替尼的份额。
而作为三代抑制剂,礼来的匹妥布替尼,则是第一款已上市非共价结合的BTK分子,这个特点从机理上决定了其理论上有着更高的安全性,对BTK的耐药进展也有作用,目前FDA批准的适应证也是经BTK疗法之后的后线治疗。
礼来把这样一款重磅分子的中国区权益送给信达,这在之前MNC和本土企业的合作案例中是不多见的。
常规做法是把一些专利即将获已经到期的品种权益交出去,比如阿斯利康和绿叶的合作,要么就是品种内卷已经非常严重了,比如BMS把O药的中国区权益给再鼎。
礼来愿意这么做,一方面是看中了信达在国内的注册和商业化落地能力,另一方面,也和BTK抑制剂所针对的疾病,比如MCL和CLL,在中国患者人群相对较低有关,这两个疾病在美国都是大市场。
信达靠着自己强大的商业化能力,借着这款产品进一步去把营收做厚不是什么大问题。但这款产品要成为核心重磅,要么是往BTK的一二线提,再要不,就是借着其良好的安全性,朝着这两年大火的自身免疫病市场拓展。
这不仅是信达,或许也是包括二代BTK抑制剂、以及其它BTK在研企业在内的公司,能去讲的新故事。
然而,随着强生举着从中国创新药企业手里收来的刀,再一次地杀向这个市场,不免给那些伊布的追随者们一记警醒的耳光。
-02-
一二代BTK抑制剂都是共价抑制,治疗后,BTK激酶容易获得C481到S的耐药突变。三代BTK抑制剂为非共价抑制剂,解决了这一问题,但匹妥布替尼在临床上仍旧能看到新的突变,这也给研究者们提了一个新的难题。
PROTAC(Proteolysis-Targeting Chimera,蛋白降解靶向嵌合体)是一种创新的药物技术,可以通俗地理解为一种“细胞清洁工”。它利用细胞内的“清洁系统”(泛素-蛋白酶体系统)来清除细胞中无用或有害的蛋白质。
具体来说,PROTAC通过一种小分子嵌合体,同时结合意向降解的目标蛋白(POI)和E3泛素连接酶,促使目标蛋白被标记(泛素化),随后被细胞内的蛋白酶体降解。
相比于激酶小分子抑制剂通过“结合”来限制某些蛋白的功能,PROTAC一个很具优势的点就在于其能通过诱导蛋白降解,而非简单抑制其功能,不太容易受到因结合亲和力降低或者绕道突破作用等带来的“突变”影响,因此有望克服传统小分子药物的耐药性问题。
这也是目前PROTAC设计思路被推上神坛的原因之一。
而容易产生耐药的BTK抑制剂市场,则是其应用的一个重点方向之一。
据医药魔方统计,目前共有十余家公司布局了BTK PROTAC,其中代表性公司有百济神州、Nurix Therapeutics、海思科(30.970, -0.83, -2.61%),以及刚刚完成授权的正医药等。和正医药的HZ-Q1070在该赛道的排名为全球第四、中国第三。
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