双抗降维打击？康方生物AK112头对头挑战K药

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出品：新浪财经上市公司研究院

作者：肖恩

　　双特异性抗体概念于1960年首次被提出，但由于技术复杂，近六十多年时间双抗领域目前仅有7款药物获批在售，分别为：

　　2014年上市的安进/百济神州的blinatumomab（CD3/CD19）；

　　2017年上市的中外制药的艾美塞珠单抗（Factor X/Factor IXa）；

　　2021年上市的强生/Genmab的amivantamab（c-MET/EGFR）；

　　2022年上市的强生/Genmab的的teclistamab（CD 3/CDMA）；

　　2022年上市的罗氏的faricimab（VEGF-A；Ang2）；

　　2022年上市的罗氏/渤健的mosunetuzumab（CD3/CD20）；

　　以及2022年上市的康方生物的卡度尼利单抗（PD1/CTLA4）。

　　经历漫长的探索期，受益于双抗药物逐渐扩大的适应症范围、良好的临床优效性及安全性，近几年双抗药物市场规模持续扩张。2021年全球双抗市场规模接近40亿美元，2022年甚至成为了双抗产品上市的爆发期，前9月上市4款药物已超以往之和。

　　康方生物成立于2012年，主要聚焦在抗肿瘤和自身免疫相关领域，在港股18A生物医药公司中少有的已有两款药物上市的企业。此外，康方生物还拥有全球范围内进度领先的双抗管线，目前康方生物临床进度靠前的产品主要有：

　　上市产品AK105（派安普利单抗，PD-1）；

　　上市产品AK104（卡度尼利单抗，PD-1/CTLA-4）；

　　三期临床产品AK101（伊若奇单抗，IL-12/IL-23）；

　　三期临床产品AK112（依沃西单抗，PD-1/VEGF）；

　　三期临床产品AK102（伊努西单抗，PCSK9）；

　　二期临床产品AK111（古莫奇单抗，IL-17）；

　　二期临床产品AK117（莱法利单抗，CD47）。

资料来源：公司官网

我国双抗市场研发火热 部分企业全球领先

　　从伊马替尼为代表的小分子靶向药，到以K药和O药为代表的单抗，再到以T-DM1为代表的ADC药物，以及近年来临床研发火热的双抗，甚至包括成本居高不下的CAR-T，药物研发和试验，无论技术如何演进，本质都是在药物的“疗效和安全性天平”两端互博。

　　实际上，随着T-DM1和Trop-2 ADC药物逐渐证明其有着改善HER2+癌症预后的巨大价值，ADC药物已经成继PD-1之后被行业寄予厚望的新风口。而双抗的更大优势就在于，业内人士普遍认为，其疗效和安全性介于ADC和CAR-T之间，即疗效要好于ADC，但安全性要好于CAR-T，兼具良好的疗效和安全性。

　　根据医药魔方数据统计，目前全球共有超过700款双抗在研药物，其中近300款进入临床阶段，2款新药处于NDA阶段，分别为艾伯维和罗氏的CD3/CD20产品。

资料来源：西南证券研究所

　　而国内双抗药物的研发方兴未艾，目前共有300余款双抗在研药物，其中进入临床阶段的药物近100款，处于三期临床进度的为6个药合计10试验。主要玩家包括康方生物、康宁杰瑞、百济神州、恒瑞医药、信达生物、贝达药业、泽璟制药等。

资料来源：西南证券研究所

　　从全球和国内双抗药物研发进度来看，大多数还处于早期阶段，进入到二期、三期和NDA的药物相对较少，部门药物已具备较为明显的先发优势。值得一提的是，我国药企在双抗领域研发投入力度在全球都是领先的，临床数量甚至可以和全球总和放在一起比较。

　　具体到国内市场，目前处于三期临床的6款药物中最具看点的就属于看房生物和康宁杰瑞，而康方生物的两款产品AK104和AK112均有成为重磅的潜质。

AK104卡度尼利单抗（PD1/CTLA4）

　　2022年6月29日，康方生物的AK104作为全球首个PD1双抗获批上市，卡度尼利单抗获（单药）批二线/三线治疗复发或转移性宫颈癌治疗。已经在PD-1+CTLA-4联合用药的可行性基础上，ITT人群ORR高达33%，PD-L1阳性人群ORR高达43.8%，mOS达17.5m，成为了“PD-1+CTLA-4”的Me Better。

　　卡度尼利的设计初衷就在于保留PD-1及CTLA4单抗联合疗法疗效的同时提升安全性，而后续临床数据也验证了这一点。在兼具药效和安全性以及成本的情况下实现了“一顶俩”的效果，据悉卡度尼利单抗上市来，市场开拓相对顺利，具体数据需等待全年业绩公告。

　　此外，卡度尼利单抗的临床试验多达17个，而已经进入注册临床的适应症包括：

　　（1）卡度尼利单抗（+化疗±贝伐珠单抗）用于一线治疗宫颈癌，处于注册性临床阶段；

　　（2）卡度尼利单抗（+同步放疗）用于局部晚期宫颈癌，处于注册性临床阶段；已经基本覆盖了宫颈癌的主要治疗阶段；

　　（3）卡度尼利单抗（+XELOX化疗方案）用于一线治疗胃癌或胃食管交界处食道癌同样处于注册性临床阶段，相较于纳武利尤单抗的同样方案，中期数据明显更优（ORR：63.3%VS58%，mOS：17.3VS13.8）；

　　（4）卡度尼利单抗（+伦伐替尼）用于一线治疗早期肝细胞癌已经处于二期临床阶段。

资料来源：公司官网

　　卡度尼利单抗的单抗和联合用药，除了在宫颈癌方面有望成为最佳治疗方案外，在1L胃癌/胃食管癌适应症，1L肝细胞癌HCC适应症方面，比目前主流的治疗方案疗效都要明显更好。

　　而商业化进程方面，卡度尼利单抗为全球首个，国内处于三期临床的仅有康宁杰瑞，但适应症有一定的差别，康宁杰瑞靠前的适应症主要在NSCLC，因此卡度尼利单抗有望较长时间独享相关适应症的双抗用药市场。

AK112双抗PD-1/VEGF

　　除卡度尼利单抗外，康方生物更具潜力的产品为全球首款PD-1/VEGF双抗AK112，其也已经进入三期临床，并有望开展与K药的头对头临床研究。具体地：

　　AK112，联合化疗，EGFR+但治疗失败耐药的NSCLC（注册临床）；

　　AK112，单药，一线PD-L1阳性NSCLC（注册临床）；

　　AK112，联合化疗，二线PD-L1阳性NSCLC处于临床二期；

资料来源：公司官网

　　AK112之所具备更大潜力的原因，有以下三点：

　　其一，EGFR+但治疗失败耐药的NSCLC，对于所有3代EGFR+靶向药物后的临床需求仍然庞大。而AK112联合化疗的方案，比纯化疗和普通“PD-1+VEGF”方案“信迪利单抗+贝伐珠单抗”的联合方案都要更好。与纯化疗比ORR（68.4% VS 25.2%）；与“信迪利+贝伐珠”相比ORR（68.4% VS 43.9%）。

　　其二，目前 PD-1单抗联合化疗已成为NSCLC一线治疗的标准治疗方案，但仍有30%-55%的患者对该方案没有响应，且平均在用药6-9个月后会出现疾病进展。PD-1/PD-L1治疗失败的NSCLC患者后续治疗手段有限，存在巨大未满足需求。

　　AK112联合多西他赛用于PD-1/PD-L1单抗治疗失败的NSCLC患者的ORR达40.0%，DCR达80%，较帕博利珠单抗联合多西他赛方案（ORR：23.5%；DCR：76.5%）明显更优。

　　其三，AK112和K药在PD-L1阳性非小细胞肺癌单药头对头实验，将决定着目前全球最大的适应症的最强治疗方案，目前研究计划纳入388名受试者。随机分组接受AK112（静脉注射）和K药（每三周静脉注射200mg）治疗。主要终点包括无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）等。

　　实际上，从2022年第58届 ASCO年会上AK112公布的数据来看，其ORR达56.3%，DCR达100%，在跨试验比较中优于目前帕博利珠单抗单药（ORR：27.3%；DCR：65.9%）以及帕博利珠单抗联合VEGFR2拮抗剂雷莫芦单抗疗法（ORR42.3%；DCR：84.6%）。

　　不过由于不是头对头实验，还并不具备完全的说服力。

　　此次，如果AK112和K药头对头的临床数据胜出的话，将明显撼动K要的霸主地位，并可能联合化药顺势切入1L的PD-L1阳性NSCLC混战以及其他实体瘤领域，对PD-1药物形成降维打击，或创造百亿级别的全球销售额。

　　从康方生物两款双抗的临床数据来看，其双抗药物的疗效都要好于PD-1以及PD-1联合另一单抗用药方案，安全性也得到了保证。双靶点对单靶点的打击，类似于联合用药对单药的降维打击，如果K药的地位被AK112所撼动，那么这将必然会是双抗药物的标志性事件。

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责任编辑：公司观察