肺癌是当今全球癌症相关死亡的重要原因,每年近 180 万人因肺癌死亡。其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌病例的 85%。KRAS 突变是 NSCLC 患者中最常报告的突变,患病率为 20-30%。KRAS 蛋白是一种小型膜结合鸟苷三磷酸酶 (GTP ase),作为调节各种细胞信号转导功能的“分子开关”起着关键作用。它在细胞内的活性取决于核苷酸水解和交换之间的平衡。由于KRAS蛋白体积小,表面光滑,几乎没有适合小分子结合的口袋,因此长久以来被认为是个“不可成药”的靶点。但是近年分子分析的进步和新型靶向治疗的开发显著改变了 NSCLC 的治疗格局。
2021年5月28日,美国食品药品监督管理局(FDA)宣布加速批准由安进公司研发的靶向治疗药物索托拉西布(sotorasib,商品名LUMAKRAS)上市,该药是全球首个研发成功的KRAS G12C抑制剂,专门针对携带KRAS G12C突变的NSCLC患者。二期临床实验结果表明,索托拉西布在晚期NSCLC患者治疗中可提供持续的临床效果。2022年12月12日由美国Mirati Therapeutics公司(现已被百时美施贵宝收购)研发的KRAS G12C 抑制剂阿达雷塞(adagrasib,商品名KRAZATI)也获FDA加速批准上市。阿达雷塞以其良好的药代动力学特性而著称,具有 23 小时的长半衰期,表现出剂量依赖性,并且能够穿透中枢神经系统。除进口药品外,由我国信达生物科技有限公司申报的1类创新药氟泽雷塞(fulzerasib,商品名:达伯特)在2024年8月20日获国家药品监督管理局(NMPA)批准上市。成为国内第一,全球第三款获批上市的KRAS G12C靶向药。同年的11月5日由上海正大天晴医药科技开发有限公司申报的1类创新药格索雷塞(garsorasib,商品名:安方宁)也紧随上市。
表:全球已获批的KRAS突变靶向药物
来源:Pharma ONE药物研发大数据平台
KRAS G12C并不是KRAS唯一的突变类型,KRAS 突变包括很多位点的突变,其中最常见的是 G12C、G12D 和 G12V 。除此之外,还有 G12R、G13C、G13D 等。除非小细胞肺癌外,KRAS G12D也被看作治疗胰腺癌的有效靶点。在靶向KRAS G12D的药物中,已有五款药物到达了临床二期的研究阶段,分别是Silexion Therapeutics公司研发的siG12D LODER,Mirati Therapeutics和百时美施贵宝联合研发的MRTX-1133,恒瑞医药(43.210, -0.67, -1.53%)研发的HRS-4642,祐森健恒生物医药和阿斯利康联合研发的AZD-0022,和江西科睿药业研发的DN-022150。siG12D LODER是其中唯一的生物制品,由双链RNA组成。
专门靶向KRAS G12V的药物中进展最快的当前还在临床一期,是由Affini-T Therapeutics公司研发的药物AFNT-211,该药物运用了细胞受体基因工程改造的T细胞疗法(TCR-T),临床试验范围覆盖了胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等疾病。另一款进展到临床一期的药物是新景智源生物科技(苏州)有限公司研发的NW-301,该药物同样应用了新兴的TCR-T技术。
靶向KRAS其余突变位点的药物研究较少,且进展均在临床前。值得一提的是REVOLUTION Medicine公司研发的药物RMC-6236,一种有效的口服KRAS多选择性三复合物抑制剂,旨在治疗由多种 KRAS 突变驱动的癌症。该药物当前已到临床三期,既往的临床结果表明RMC-6236 在KRAS 成瘾细胞系中表现出强大的抗癌活性,尤其是那些在 KRAS 密码子 12 处携带突变的细胞系。与此同时它在体内具有良好的耐受性。
KRAS因其特定的空间结构特点一度被认为是最难成药的突变基因,但从近几年的研究中我们不难发现,关于其突变位点的研究还是取得了许多重大进展。新的突变位点在不断被发现并有了相应特异性抑制剂的研发。与此同时,非特异性的,通用型的治疗药物也在深化研究,例如,蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)也同样被视为有前景的新技术,成为开发非特异性治疗KRAS外显子突变的有效辅佐手段。期待将来在该领域的更多进展。
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