首个在美获批用于婴儿的体内基因编辑疗法初见成效

首个在美获批用于婴儿的体内基因编辑疗法初见成效
2025年01月15日 09:24 澎湃新闻

·1999年,威尔逊已经开展基因治疗OTC缺乏症的临床试验,一名18岁患者Jesse Gelsinger参与了试验,但在接受治疗后8天死亡。由于这名患者的死亡直接由基因治疗引起,因此美国食品药品监督管理局在调查后终止了大量相关研究,并禁止威尔逊从事基因治疗研究5年。该领域也因此沉寂了20余年。

当地时间2025年1月9日,美国生物技术公司iECURE宣布,其用于治疗鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)缺乏症的体内基因编辑疗法ECUR-506在首例婴儿患者身上有效性和安全性良好。据称,ECUR-506是首个在美国被批准用于婴儿研究的体内基因编辑疗法。

据iECURE新闻稿,OTC缺乏症是一种严重的罕见遗传疾病,患者身体分解蛋白质时产生的废物——氨会在血液中累积。高水平的氨对大脑有毒。新生儿时期发病的OTC缺乏症患者在出生后不久会出现高氨血症的症状,包括嗜睡、吸吮能力差和呕吐。如果不治疗,这些症状可能迅速发展为癫痫发作、大脑损伤、昏迷甚至死亡。全球每年约有1000名婴儿罹患此病。

将新生儿从第一次高氨血症危象(HAC)中拯救出来通常需要透析和静脉注射氨清除剂药物。一旦婴儿病情稳定,就进行持续的医疗管理,包括氨清除剂和限制蛋白质摄入。进行药物治疗后,仍可能发生额外的高血氨症危象,因此临床医生建议患者在出生后第一年进行肝移植。虽然肝移植可以治愈OTC缺乏症,但存在移植失败的风险,长期使用免疫抑制也可能增加恶性肿瘤和感染风险。

iECURE开发的实验性基因编辑疗法通过两个腺相关病毒(AAV)载体递送。它包含两个载体,一个载体递送ARCUS核酸酶,目标是在已充分表征的PCSK9基因位点上进行基因编辑;另一个载体负责递送所需的功能性OTC基因。ECUR-506可以在患者体内编辑基因组,使用ARCUS核酸酶在安全位点切割DNA,然后让病毒将正确基因的新拷贝导入。

根据iECURE披露的信息,接受试验的男婴在出生后第一周经历了高氨血症危象,随后确诊为新生儿发病的OTC缺乏症,并通过血液透析稳定病情,同时接受标准的氨清除药物和蛋白质限制治疗。3.5个月时,尽管遵循蛋白质限制饮食并使用清除药物,患者仍经历了高氨血症危象。

男婴6.5个月时,接受了最低剂量的ECUR-506单次输注,总体耐受性良好。后4周的常规实验室检查中发现无症状性转氨酶升高,六周时的肝活检显示急性T细胞炎性反应,通过免疫抑制治疗后,8周时恢复正常。基于血清谷氨酰胺水平降低,患者开始逐步停用氨清除药物,并在12周后完全停药。与此同时,患者的蛋白质摄入量增加至适龄水平,平均氨水平和血清谷氨酰胺水平保持正常,未再经历高氨血症危机。如今该患者已经转入长期随访研究,持续监测。iECURE称,该患者的六个月数据将于2026年上半年发布。

需要注意的是,目前该试验仍然处于非常早期的阶段,样本量仅为1。生物医药行业媒体Endpoints News在当地时间2025年1月11日的报道中指出:疗效的持久性仍是最大的未知数,而且iECUR尚未证实治疗效果源于基因编辑融入婴儿的基因组。安全性也可能依然是个问题——这名男婴在接受输注一个月后,出现了血液中肝酶水平急剧升高的情况。不过,在服用免疫抑制药物后,他一个月内就康复了。

ECUR-506由基因治疗先驱詹姆斯·威尔逊(James Wilson)开发。1999年,威尔逊已经开展基因治疗OTC缺乏症的临床试验,一名18岁患者Jesse Gelsinger参与了试验,但在接受治疗后8天死亡。由于这名患者的死亡直接由基因治疗引起,因此美国食品药品监督管理局在调查后终止了大量相关研究,并禁止威尔逊从事基因治疗研究5年。该领域也因此沉寂了20余年。

澎湃新闻记者 曹年润

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