创新药一哥，藏了一堆后手_新浪财经

泽布替尼在海外的快速放量，令市场投资者对其印象往“大单品”公司在靠拢，殊不知，这位国内“创新药一哥”的后续丰富的布局正在悄悄的生根发芽。

百济神州想要迈过MNC的门槛，只有一个泽布替尼显然是不够的，悬念在于谁是公司下一个现象级的单品。而公司后续的管线承接情况，不仅关系着百济神州的长线价值，也将是未来数年内国内医药二级市场最重要的行业里程碑之一。

本文旨在盘点百济神州新技术领域部分核心管线的布局，以飨读者。

01、ADC领域布局

百济神州的ADC方面，首先可以看它申请的专利大致的payload和linker是什么方向。根据百济神州从去年到现在公布的专利来看，其follow的大致是*三共的方向，payload选择在DXD上进行改良，linker选择在GGFG的结构上进行优化，。如下图所示，这是2023年7月公布的专利，GGFG的linker方面，*个甘氨酸的羰基下连接一个糖基，四个羟基大大增加了linker的亲水性。linker亲水性的增加是linker改良的大趋势，这里不多加赘述。

之后从2023年到如今的专利公开，一些改良上确实十分惊艳，但总体思路仍然是站在*三共的肩膀上去做better。

管线方面，如图所示，百济目前的ADC代表管线是BGB-C354，靶向B7H3的ADC，该靶点相信不用多介绍，之前在拆解*三共的文章《ADC一哥，冲向新金矿》中已经进行了详细阐述，按照百济研发日自己的说法，它将该药与*三共的DS-7300进行了详细的对比，关于具体的payload和linker先按下不表，它这里的说法是对比DS-7300有了更好的旁观者效应以及linker更好的稳定性（具体的结构，百济卖了个关子，只说是TOPi类型payload以及亲水的linker）。不过相比DS-7300，百济的ADC的DAR值确实做到了很高，DS-7300为4，而百济的ADC达到了8，这里面推测是linker的结构使其拥有了更好靶向肿瘤的精准性，从而提高了安全性，敢于将DAR升高。

具体的这条B7-H3 ADC管线的payload-linker究竟如何？根据津津药道的推测，大致如下图所示，主要还是linker上亲水侧链的添加，笔者水平有限目前只能看出亲水性。而根据津津药道的推测，实现多剪切位点串联增加肿瘤特异性及剪切效率，通俗来说，让子弹打得更加精准，提高疗效的同时也提高了安全性。

目前已经在中国、美国、澳大利亚等地启动了I期临床研究，此靶点上大家期许的是它在一些大癌种方面的突破，百济神州的方向是开发治疗肺癌和头颈部鳞状细胞癌（HNSCC），也算是该靶点的经典方向了，不过还是那个问题，在SCLC上未来要面临DLL3 ADC的激烈竞争；HNSCC上未来大概率要面临EGFR靶点ADC的竞争，B7H3靶点要想有想象力，还是要看是否能把适应症拓展到NSCLC上。

百济的另一条临床I期的ADC管线是BG-C137，该ADC主要的看点是靶点的差异化：FGFR2b，一个目前来看比较冷门的靶点，百济在这个靶点上走在了全球的前列。众所周知，FGFR是通路类型的靶点，在小分子或者单抗来用它抑制通路上此前抑制是个热门方向。

BG-C137的DAR值同样做到了8，用的payload同样是Topi，推测仍然是DXD基础上微调的better，与之前不同的是，该ADC用到了差异化的抗体骨架，而BGB-C354据推测应该和*三共的抗体是相同的。从降低毒性等方面的叙述而言，应该用的linker如上文所示，糖基侧链使得其拥有更精准的肿瘤特异性。适应症拓展方面，该靶点在消化道肿瘤上是较为成熟的：约有24%的胃癌患者呈FGFR2b阳性，是一个不算小的市场。

同靶点ADC竞争对手方面，百济要面临的竞争对手是安领科的ALK201，安领科背后的股东是君实生物，二者的联系较为紧密。目前，这两条竞争关系的管线申报临床的时间极其接近，相差不到一个月。就看之后会怎么拓展适应症了。

百济神州ADC的情况，大抵如此。

02、多抗方向布局广泛

百济在多抗方向目前来看布局是相当广泛的。

自研管线之中比较有特色的首推三抗：BG-T187，靶向EGFR和c-MET（c-MET为双表位）两个靶点，于今年获批九月获批临床。关于这两个靶点首先想到的应该是强生的同靶点埃万妥单抗，不过强生的是双抗，比较出色的战绩自然是《盲盒开出王炸：肺癌领域大变天》叙述的关于头对头击败奥希替尼的故事，未来将成功在NSCLC这一*癌种之一的市场上开疆拓土。

同靶点竞争方面，嘉和生物的GB263T靶向EGFR的一个靶点和c-MET的两个靶点，比百济神州稍快一步。

之所以说该靶点有意思，主要缘于它在埃万妥单抗上展现出来的确定性：解决奥希替尼等三代靶向药之后的耐药问题。百济的该三抗是否来晚了？未必，其在双抗基础上对c-MET更加强劲的结合力，也许之后会是迭代埃万妥单抗的关键利器。

目前，该三抗已经在美国，澳大利亚和中国开展临床试验。

另一项比较有意思的双抗是BGB-B3227，它是TCE之后的下一代免疫细胞衔接抗体。其靶向MUC和CD16A两个靶点，关于MUC1这个靶点在关于*三共的文章《ADC一哥，冲向新金矿》对该靶点进行了较为详尽的叙述。而CD16A是NK细胞上的受体，如上图所示，该双抗起的主要作用就是链接NK细胞和肿瘤细胞，而根据百济神州研发日PPT中的叙述，NK活化受体CD16A在MUC1＋的肿瘤中高表达，这也是选择这两个靶点进行组合的主要原因。

此外，还有一点巧思体现在PPT中。因为一些MUC1是可溶性的，所以一些MUC1抗体并不能结合在肿瘤细胞的MUC1上，导致“空靶”。而百济神州的双抗则靶向MUC1的近膜端表位，如图中的PPT所示，它与MUC1单抗进行了对比实验，在增加可溶性MUC1浓度的情况下比较两种抗体的结合百分比，百济的双抗结合百分比下降明显比单抗下降慢很多，可溶性MUC1浓度相差了两个数量级。

关于CD16A受体更细致的阐述，这里推荐一篇文献：《One N-glycan regulates natural killer cell antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity and modulates Fcγ receptor IIIa / CD16a structure》。篇幅所述，此处不再赘述。

03、小分子——百济神州拿手领域

百济神州就是靠BTK抑制剂发家的，应该说小分子这方面是百济神州的拿手领域了。

在临床I期的管线中，有两条管线是HPK1（Hematopoietic progenitor kinase 1）抑制剂，这个靶点似乎没怎么听过，这是怎样的靶点？相关通路图片及参考文献如下图所示。简单来说，HPK1是蛋白激酶的一种，可以负反馈调节T细胞受体，即削弱T细胞的免疫效应，而如果能够抑制HPK1，就能够使得对T细胞的负反馈被解除，增强细胞免疫的功效了。

该靶点目前是小分子抑制剂方向开发的热门靶点，但普遍处于较早期的阶段，目前全球还没有进入临床III期的管线，多款同靶点药物还在临床I期探索。

百济的其中一条管线是BGB-15025，今年ASCO上获得了亮相的机会——与替雷利珠单抗联用在临床Ia期试验中展现了初步的疗效。入组的患者最常见的肿瘤是肾细胞癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌/胃食管交界处癌和头颈癌。

联合用药上，剂量范围在60mg QD和240mg QD之间，联用替雷利珠单抗200mg Q3W给药，当然，临床Ia期试验主要还是观察剂量爬坡的极限以及相关不良反应。联合用药中出现了5位DLT，MTD（*耐受剂量）为150mg QD。三级以上及严重不良反应均为20.4%。

目前该管线比较大的悬念是之后会重点推进什么癌种。拿下NSCLC，胃癌，结直肠癌等大癌种是目前这条管线的较大悬念。

BGB-26808是与其同靶点的药物。目前还在临床I期阶段，同样探索与替雷利珠单抗联用的效果，没有相关临床数据，不做过多拆解。

BGB-30813是国内*获批临床的国产DGKζ抑制剂。如图所示，该药的机制与上文的HPK1类似：DGKα/DGKζ可通过二酰甘油代谢抑制T细胞信号传导，从而抑制T细胞的细胞免疫；而抑制DGKζ就能使得这种抑制作用解除，从而增强免疫效应。但之前探索较多的是DGK的另一个亚型——DGKα，详情可参考文献《The Roles of Diacylglycerol Kinase α in Cancer Cell Proliferation and Apoptosis》。

另外该靶点之后的想象力是和PD-1的协同作用，详情参阅BMS的文献《DGKα/ζ inhibitors combine with PD-1 checkpoint therapy to promote T cell–mediated antitumor immunity》：在临床前模型中,DGKα/ζ抑制剂（BMS-502）与PD-1疗法相结合可在同源小鼠肿瘤模型中引起强劲的肿瘤消退。

从上述的小分子抑制剂开发中我们可以看到，百济神州处于临床I期的小分子抑制剂，非常注重替雷利珠单抗对其的赋能。上文所述的三条管线都是在T细胞免疫上做文章，与PD-1打出漂亮的组合拳。

04、CDAC——新一代技术的先行者

从百济的临床I期管线中，我们可以看到两条CDAC（Compound Degradation Activating Chimeras，PROTAC技术的另一种称呼）的管线，在基于BTK耐药问题的CDAC技术上，百济是中国布局最早的大型biopharma。

PROTAC想必已经在过往有过较多的介绍：该类中小分子一边链接E3连接酶，一边链接需要降解的靶细胞，然后通过26S蛋白酶体将其降解。百济CDAC平台的差异性在于可*程度地降低不必要的免疫调节药物 (IMiD) 活性，这种活性是其他一些降解药物的典型特征，这些药物会与更常见的 E3 连接酶结合。

百济神州CDAC技术上首先成名的管线是BGB-16673，靶向BTK。具体早期的资料在去年的EHA大会上展示了相关的poster，该篇poster对BGB-16673的战略目的描述非常明确：就是为了应对BTK抑制剂的突变，尤其是目前研究还不足的可逆非共价抑制剂引起的突变。

突变产生耐药，该靶向BTK的PROTAC分子，未来的战略就是泽布替尼的后线治疗。

该药的临床I期试验结果已经于今年6月份公布。

患者基线如图所示，此前的中位治疗线数为4，92%的患者经历了不可逆共价抑制剂（cBTK）治疗，22%患者经历了可逆非共价抑制剂（ncBTK）治疗（目前FDA仅批准一款药物），86%经历了Bcl2抑制剂治疗。32%患者有BTK突变。

剂量爬坡上，分为50mg，100mg，200mg，350mg，500mg剂量组。最终结果如图所示，总体ORR达到了72%，*剂量为200mg，人数也最多（统计学意义更显著），ORR达到了88%。此外，在此前接受了cBTKi治疗的患者中，ORR也达到了70%，在此前Del(17p) 或者TP53突变患者中，ORR达到了68%。

BGB-16673的临床初步结果大抵如此，很好看，当然，三级以上TEAE也稍微有些高（61%），治疗相关严重不良反应发生率为12%，可以接受。

另一条有意思的CDAC管线是BGB-45035，靶向IRAK4，自免领域方兴未艾的新靶点，之后将用于治疗中重度特异性皮炎。相关的同靶点PROTAC分子中，披露资料较多的是Kymera Therapeutics的KT-474，该药2020年被赛诺菲看中，与Kymera共同开发KT-474。

IRAK4是IRAK家族中的一员，全称是白细胞介素1（IL-1）相关激酶受体4，指的是能在 IL-1诱导下能和IL-1受体相结合的一类激酶，IL-1不必多说，典型的炎症因子，如图所示，在IRAK4通路继续向下传导，将会引起典型的过度免疫，导致炎症和自免疾病。

而IRAK4在上个时代中开发了一些小分子药物，为了阻断该受体，从而阻断该导致炎症的通路。如今的PROTAC在该靶点上的应用，算是小分子阻断剂在该受体上的延伸。

初步临床数据如图所示，在不同的人体浓度下，均降低了体内IRAK4较基线90%以上的浓度。

百济的BGB-45035紧随其后。

该药临床I期试验于今年6月份开始，明年4月底将达到主要终点，并且该临床是首次人体试验（FIH），主要针对的是健康受试者。FIH的研究众所周知，主要研究的是对受试者的安全性，耐受性以及人体中的药代动力学和药效学。

结语：创新药一哥在泽布替尼上回了一大波血，但目前仍然处于亏损状态，那么从这个角度出发，创新药一哥把钱烧在了研发的哪个方向，这是个非常非常重要的行业内值得关注的问题，毕竟研发费用的巨额投入，也应该带来更好的方向上的筛选。让我们来期待一下，未来这些早期管线哪些能够“跑出来”，成为百济神州下一个顶梁柱。

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