《商业周刊》：艾尔建医美药品肉毒素Botox诞生记

　　导读：《商业周刊》新一期封面文章介绍了艾尔建具有神奇祛皱作用的Botox诞生及制造过程。Botox基于科学界已知毒性最大的物质之一肉毒杆菌制造，预计全球销售额2020年达到40亿美元。

　　艾尔建加州欧文市的Botox实验室不好进，一旦进入又不容易出去。不过首先是签一项免责声明：在进入这些戒备森严实验室的18-36小时内，访客有可能出现复视、说话困难、四肢乏力及最终呼吸系统麻痹。不过别担心。

　　如果你签了免责声明往里走，最开始的入口是一道按键输入密码才能打开的大门，然后是更多的密码大门。只有为数不多的人在工作或走动。往里走很远，在双层窗户的后面仍然是更多的玻璃隔断，最后来到用金属围住的工作台。这里的一切都受到视频监控。所有活动一一记录监控。保安从装有屏蔽墙的房间注视着来来往往的人。

　　这样的严密审查和小心谨慎并非保护艾尔建大卖药品Botox不被竞争对手窃取——虽然Botox值得保护，去年Botox销售额达28亿美元。采取各种安保措施是因为，通过祛除皱纹让人年轻好多年的药品正好是用科学界已知毒性最大的物质之一制成。

　　Botox是从肉毒杆菌提取的毒素。肉毒杆菌在保存不善的的罐装食品中兴旺繁殖。肉毒素毒性很强，少许便能使人因呼吸肌麻痹而窒息，被视为全世界最致命的生物恐怖主义潜在药剂之一，被美国疾控中心列为有可能对公众、动植物健康造成严重威胁的高度管制物质。因此如果这些肉毒素哪怕失踪了一丁点儿，艾尔建也必须向美国疾控中心解释。当把它送到艾尔建在爱尔兰的制造设施时，其旅程让人想起保卫总统的特勤处行动，只是少了公众的注意。

　　像婴儿剂量阿司匹林那么多的一点肉毒素足够Botox全球供应一年。这点毒素从更大的来源提取，锁在美国本土某地，只有列在一个精心保护的政府和公司领导名单的人才知道到底在哪儿。偶尔（艾尔建不会说多频繁）一些肉毒素（艾尔建不会说有多少）秘密运到欧文市实验室研究。甚至更少见的是，取肉毒素用私人飞机由保安押运到爱尔兰的工厂。

　　科学家对造成大规模损害需多大剂量肉毒素意见不一。几乎没有这方面的数据。不过2001年《美国医学会杂志》的一篇研究文章称，如果一克结晶形态的肉毒素均匀散布并被人吸入将造成逾100万人死亡。专家们对肉毒素实际武器化需要什么条件有争议，但仅仅存在制造肉毒杆菌炸弹的可能性就使美国政府如履薄冰。艾尔建因而处于引人注目的位置。美国政府的警惕加强了艾尔建自身的保密，在二者的共同作用下，Botox获得几乎牢不可破的准垄断地位。艾尔建称Botox占据神经毒素医用市场的90%，医美市场的75%。

　　仅仅美国一国每年便发生数百起肉毒中毒，若干人死亡。今年早些时候有人在萨克拉门托郊外一处加油站食用变质玉米脆饼后死亡，罪魁祸首是受到污染的奶酪酱。

　　1820年前后，德国医生、诗人肯纳（Justinus Kerner）首次公布他所称的“酱中毒”症状准确描述：眼皮下垂，伴以吞咽和呼吸困难。在19世纪末，一队在葬礼上演奏的乐师食用一根火腿后出现重视和肌肉麻痹症状，至少三人死亡。比利时微生物教授Emile Van Ermengem从这场悲剧中发现了肉毒杆菌。Ermengem被认为是这种病原体的命名者，他根据香肠（sausage）拉丁名botulus为其命名。

　　美国政府担心肉毒杆菌的武器化并非杞人忧天。在联合国检察官员的督促下，伊拉克承认在1991年前提纯大量肉毒素供25枚Al-Husayn生化武器弹头使用。更早一些，对纳粹时代德国储备肉毒杆菌的担忧导致盟军开发疫苗并准备在诺曼底登陆前接种，但情报排除了德军使用肉毒杆菌武器的可能性，于是未实施接种。同样是在二战期间，美国开始研究自己制造肉毒杆菌生物武器，这一工作间接导致Botox的产生。

　　Botox基本上是斯科特（Alan Scott）和尚茨（Ed Schantz）的发明，两位科学家使用肉毒杆菌的目的截然不同。20世纪六七十年代，眼科专家斯科特在探索斜视患者治疗方法，尚茨则更关注军用而非医用。尚茨在马里兰州弗雷德里克市防化部队提纯肉毒素，然后前往威斯康辛大学完善提纯工艺。在一位同事介绍二人联系后，尚茨向斯科特供应肉毒素。

　　当时对肉毒素的管制基本上不存在。尚茨把肉毒素装在一个金属管里，然后再套上一个金属管通过美国邮政寄给斯科特。正是斯科特把肉毒素转变为药品，然后他围绕自己的突破创办一家名为Oculinum的公司。

　　该药也称Oculinum，1989年获批用于治疗斜视和眼睑痉挛。艾尔建先是从斯科特手中获得该药许可，然后于1991年直接买下（次年更名为Botox）。艾尔建一开始便十分小心地处理Botox，知道如果误用有可能产生严重危害。

　　艾尔建Botox首席科学官布林（Mitchell Brin）几乎自始至终在该药的开发过程中发挥了关键作用。20世纪80年代布林是哥伦比亚大学专攻运动障碍的神经科学家。布林及其同事从斯科特那里得到肉毒素供应，而布林已经得到美国监管部门批准其评估Botox人类用药作用。布林开始在面部、下巴、颈部、四肢严重肌肉萎缩的患者身上试验Botox。他对Botox效力的敬畏不减，仍然喜欢展示从前患者痉挛被Botox治好的前后对比影片。布林的办公室就像一个Botox博物馆，放着多年来收集的纪念品，其中包括前往俄罗斯介绍Botox时得到的一套俄罗斯套娃。Botox就是布林的命，他的加州车牌号是BOTOX。

　　Botox药效如下所示：人的肌肉由运动神经控制，运动神经释放一种化学物质命令肌肉收缩。Botox则阻碍该化学物质的释放。如今Botox被批准用于九种医学用途——包括治疗慢性偏头痛、膀胱过动症和重度肌肉痉挛，有关人员正在进行Botox治疗抑郁症试验及进行房颤治疗研究。Botox的医美用途同样在扩大：下一个领域是脖子和方下巴美容。赫伯特称，在艾尔建收购Botox时，他认为Botox年销售额或达1000万美元。如今Botox年销售额料在2020年前接近40亿美元。

　　艾尔建从未打算成为一家神经毒素大公司。该公司创立于20世纪50年代，当时是洛杉矶一家家族运营制药公司，生产被成为Allergan抗过敏滴鼻液。联合创始人老赫伯特（Gavin Herbert Sr．）还尝试开发治疗吮拇指癖的药物但未获成功。一位朋友曾建议艾尔建研制治疗过敏性结膜炎的滴眼液，老赫伯特于是开发出了美国第一款抗组胺滴眼液。这是艾尔建首次大获成功。

　　小赫伯特1957年接管公司，将公司迁到一家旧剧院。放映室被用作无菌灌装区，阳台和舞台用作储藏区。到20世纪70年代，艾尔建已成为一家生意兴隆的上市公司，生产滴眼液和隐形眼镜并寻求扩张。正是那个时候小赫伯特发现了爱尔兰的Westport。

　　当时爱尔兰西北海岸一带深陷经济困境，Westport失业率高达30%。当地一位政治家说服Westport工业委员会建立一家旨在吸引美国公司落户的工厂。该厂一直空置，直到小赫伯特出现。正是税收减免优惠措施首先吸引小赫伯特来到Westport，当时他在物色制造隐形眼镜的第二个厂址。

　　Westport是一个只有6000人口的小镇，10年前成为一出百老汇音乐剧的主题。Westport曾经依靠农业和渔业，如今依靠两项其它资源。一项是旅游业，Westport已获得爱尔兰政府颁发的令人梦寐以求的“潮流小镇”（Tidy Town）称号。另一项资源便是Botox。

　　和大卖药品常见的情况一样，Botox完全是偶然发现。是一对医生夫妇、温哥华眼科医生卡拉瑟斯（Jean Carruthers）及其丈夫、皮肤科医生阿拉斯泰尔（Alastair Carruthers）无意中发现Botox的抗衰老性质。卡拉瑟斯2012年在TED演讲时回忆，当时她正在治疗一位眼部痉挛的女患者。有一次治疗这位患者抱怨没在她的眉间处打一针，并称在那个部位打针让她貌美。与此同时阿拉斯泰尔在寻求消除眉间纹的更好疗法。两人合作考察用Botox进行额头祛皱。夫妇俩的接待员成为他们的首位患者。正如卡拉瑟斯所说，几天时间这位接待员的额头更加光滑而青春焕发。不过找到愿意面部接受肉毒杆菌注射的受试者并不容易。于是卡拉瑟斯决定在自己身上试验，很快就不存在受试者不足的问题了。

　　据研究机构SSR，Botox标价约为600美元一剂，通常以全价而非打折销售。按收入计，Botox大约55%为医用，其余45%用于保险不报销的医疗美容。这部分人全额支付Botox的价格，再加上医生开具Botox进行医疗美容的费用。

　　全球一些大药企曾尝试研发自己的神经毒素药物但未果。2009年，强生斥资11亿美元收购开发同样提取自肉毒杆菌的试验性药物PurTox 的Mentor。五年后强生停止PurTox研发。之后潜在竞争对手得到美国食品药品管理局鼓励开发Botox生物相似性药物。不过尚无药物与Botox匹敌。作为尝试研发Botox生物相似药实力最强劲的公司之一，Mylan今年3月向投资者表示有这方面的兴趣，但尚未全力以赴。

　　Botox帝国牢不可破一定程度上是因为该药极其复杂。

　　艾尔建2015年被Actavis以约660亿美元收购。Actavis保留艾尔建名称，说明Botox品牌力量强大。新公司存在自己的问题。一年前，CEO桑德斯（Brent Saunders）以一家开明大药企的友善面孔出现，承诺限制药价攀升。这一形象在今年10月结束，当时艾尔建向美国一个印第安部落支付一笔款项持有其第二大药物、治疗干眼症的Restasis知识产权。印第安部落在美国享有主权豁免，艾尔建此举旨在阻挠一种形式的专利诉讼。批评者激烈批评艾尔建。彭博社称艾尔建的做法肮脏、不知羞耻且完全错误。

　　也许艾尔建的肉毒素是从欧文市近郊某处启程前往Westport。艾尔建不会透露肉毒素在爱尔兰何处着陆或如何从着陆地运往Westport。艾尔建Westport工厂总经理科菲（Paul Coffey）称，运送肉毒素从未离开艾尔建的掌控，只有极少数人知道运送情况。而且运送肉毒素也很不常见，中间有可能间隔一年或多年。

　　科菲称，尽管当前世界正在发生种种疯狂行为，但艾尔建不担心自己的安全流程。至于桑德斯是否探访过Westport戒备森严的生产区，或者他是否有权进入，科菲的回答是“绝对没有”。

　　如果桑德斯要尝试进入Westport的工厂，他要在Westport出城的几条公路中的一条拐弯，寻找印有艾尔建公司名称的一个棕色小标识。这个标识指向一条窄道，然后是一条长长的曲折公路。肉毒素便沿着这条路运进来，经过草地和灿烂的花园，路过保安24小时值守的一个小房子。之后便是一个园区，漂亮的地面显示出老赫伯特对园艺的热爱。（老赫伯特1995年退休，现年85岁，现在是加州纽波特比奇一座家庭式苗圃Roger’s Gardens的主人。）

　　科菲喜欢把工厂内的安保比作一层层的洋葱，提纯的肉毒素便存放在洋葱里。肉毒素储藏室安装了多个摄像头监控，这些摄像头除了保护艾尔建最伟大的资产，还用来帮助工程师远程诊断设备问题。获准进入该房间的员工很少，而且必须脱掉便服换上全套手术服才能进入。

　　肉毒素从这个戒备森严的洋葱中心开始加工流入市场，Westport繁忙的工厂雇佣逾800人。制造Botox的第一步是将盐水与极其微小的提纯肉毒素混合。混合液流经一系列管道进入无菌灌装间。灌装间的温度、湿度、压差、非活性颗粒等指标受到密切监控。艾尔建每月在这些无菌室取提取约1.6万个样本检测空气中是否有细菌。即使出现一株杆菌，也会进行调查。

　　Botox制造过程基本上是一个自动化过程，由制造设备上安装的显微摄像头跟踪。最后的生产步骤是将Botox盐溶液注入小玻璃瓶，然而炼成粉末。这些玻璃瓶一个个装盒，送到全球各地医生手中。地球上最令人害怕的物质之一如今已基本上无害，成为非常宝贵的东西，准备注入布满皱纹的眉间或出汗的手掌。再也不用包机由保安押运，而是由联邦快递递送。（柠楠/编译）

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