曲美(Sibutramine)是目前全球科技领先的、具有独特双重作用机理的、由SDA(国家药品监督管理局)批准在中国上市的第一个减肥药物。美国FDA近三十年来仅批准Sibutramine和Orlistat两个药物上市，Sibutramine于1997年11月获FDA批准，1998年2月正式在美国上市，Sibutramine被欧洲CPMP(专卖药品委员会)确定为减肥首选药物。曲美是严格按照WHO(世界卫生组织)对减肥药的以下要求研制的：

　　1、匀速减肥原则，减重控制在0.5-1kg/周。

　　2、既减体重，又能长期维持体重的减轻。

　　3、减重的同时能减轻肥胖并发症。

　　附：FDA对减肥药物的审批和使用指南(要点)

　　一、曲美立项背景

　　1)肥胖已成为日益严重的社会医学问题：全世界肥胖症患者正以5年增加一倍的趋势日益增多，目前全球共有肥胖者至少2-5亿之多，超重者约10亿人(BMI>23)；我国20岁上以超重者约3亿，肥胖者(BMI>25)超过4000万。超重/肥胖可伴发心血管、营养代谢等方面的严重疾病。目前医学界已将肥胖与爱滋病、吸毒、酗酒并列为世界四大社会医学问题。医学界公认的"死亡五重奏"：高血压、高血脂、糖尿病、冠心病、脑卒中的发病已被证明与超重/肥胖有关，而且这可怕的五重奏可能是21世纪威胁人类健康和生命安全的头号杀手。因此，世界卫生组织(WHO)已确认肥胖是一种疾病，并向全世界宣布："肥胖症将成为全球首要健康问题"。

　　2)在肥胖问题日益严重的现实面前，开发有效安全的减肥药物却显得越来越困难，早期开发的减肥药虽然解决了有效性问题，但却一直受药物依赖性、成瘾性以及心脏损伤等问题的困扰，以致于美国FDA首先在市场上取消了芬氟拉明/右旋芬氟拉明，而欧洲CPMP(专卖药品委员会)在此基础上，又进一步取消了芬特明、安非拉酮、马吲哚、丙己君等13种减肥药，这样使得世界范围内基本上没有医学界公认安全有效的减肥药可以应用。另一方面，由FDA加强了对减肥药物的申报和审批的要求，世界各大制药公司虽然纷纷瞄准减肥药物市场空挡，投入巨资进行减肥药物研发，大多因FDA极为苛刻的安全性要求而搁浅。近三十年来，FDA在禁用了许多减肥药的同时，未批准任何减肥新药上市。

　　国内减肥市场现状

　　1、减肥药品种少，副作用明显主要品种有马吲哚、芬氟拉明和右旋芬、氟拉明，由于兴奋性及对心脏瓣膜的损伤等副作用被SDA严格限制使用。

　　2、减肥保健食品品种繁多，夸大疗效，市场混乱；绝大多数保健食品没有真正的减肥作用；卫生部对减肥保健品进行市场整顿，制定新的保健食品管理法规。

　　3、近20年来，我国推广使用的减肥药有安非拉酮、马吲哚、氛氟拉明，由于前两者具有中枢兴奋作用和成瘾性，已逐步退出市场；后者由于与心瓣膜病有关，并受被FDA禁用的影响，在国内的使用已受到限制。目前，国内比较推崇减肥保健品，这与层出不穷的广告宣传有关。

　　实际上，保健品的减肥作用消费者应该最为清楚。美国的FDA对保健品的宣传有严格的规定，只允许标明成分和含量，不能有有关减肥效果的文字。

　　国内一些厂家夸大保健品的减肥效果，进行不实宣传，对消费者有极大的误导作用。随着国家对保健品宣传的规范，具有真正减肥作用的新型减肥药将成为减肥品市场的主流。

　　在许多跨国制药公司投资减肥药物受挫的情况下，一德国公司耗资10多亿美元研制的Sibutramine (曲美)却显示出了无比的优越性：作用机理先进，在有效控制多余脂肪摄入的同时，能明显增强体内脂肪分解并伴随能量消耗的增加，是目前世界上唯一一种能针对肥胖发病根源(能量摄入>能量消耗)两方面同时发挥作用的减肥药，因而它具有十分明确的减肥效果，在经过美、德、法、英等六国6000多例病人严格的有效性和安全性的测试之后，终于成为美国FDA近三十年来批准的第一个减肥新药，而且在药品刚刚上市的前半年，即为德国某跨国制药公司带来近2亿美元销售额，并且迅速成为该公司的四大拳头产品之一。由于明确的疗效和可靠的安全性,该药很快就成为欧美减肥市场的首选药物。

　　太极集团有限公司和重庆医药工业研究院精诚合作，在艰苦消化国外技术的同时，严格按照SDA(中国药品监督管理局)的规定，经过长达三年的研究，在获得多项专利技术之后，于2000年6月获得曲美的生产经营权。成为SDA批准的第一个准字号(国药准字[X20000364])减肥药，2000年7月16日，曲美第一批成品下线；2000年7月22日，太极集团举办中国第一个药品经销权拍卖会，第一次用规范的法律程序选择经销商，拍卖会签订200多份合同，总计合同资金2.2亿元，收取市场服务保证金3800万元；2000年8月份，全国46家区域总经销商及其500多家分销商同时将曲美在3万多家药店上柜，300多家医院向患者推荐曲美。8月份，曲美月销售突破了壹亿元，9月份，太极集团在全国开展15万"肥胖者"免费减肥赠药活动，国庆节期间，太极集团开展的第一个医药企业五星级服务拉开序幕，500门电话、1000名太极员工向15万免费赠药消费者致以节日的问候，并询问"曲美"疗效情况，85%的消费者反馈减肥效果明显，安全可靠，15%减肥效果不明显的人员得到了用药指导。

　　曲美在中国上市，这对于人们的理性对待减肥和合理选择减肥产品将有极大的推动作用。

　　二、匀速减肥的科学性

　　减肥速度的快慢一直是人们包括医药学家讨论的热点问题。

　　◇快速减肥的危害

　　肥胖者大都有减肥的畏难情绪和急躁心理，因此大多数肥胖者热衷于快速减肥所带来的一时的满足。然而快速减肥所带来的不良后果和危害却远远超过其所带来的好处。

　　研究发现，快速减肥一般通过腹泻(脱水)的方式达到目的，所减轻的只是身体的水分，对已存在的脂肪组织本身并无真正的减肥作用，通过进食和饮水体重很快反弹。脱水减肥是一种危险的减肥方式：水分是人体重要的组成部分，具有保持人体内环境平衡的作用。脱水后，身体内环境遭到破坏，人体失去与外界保持平衡的功能，导致代谢紊乱和毒素在体内蓄存，这又进一步加重内环境紊乱，形成恶性循环。同时，腹泻可导致胃肠道功能失调、皮肤失去弹性、营养物质的大量丢失。这种减肥者往往有头晕、乏力，厌食，抵抗力下降、精神萎靡、虚脱，严重者甚至导致死亡。快速减肥和反弹的反复进行给肥胖者带来的不仅仅是身体上的危害，更多的肥胖者则对减肥丧失信心，从而造成更大的心理压力。

　　大量研究表明：适当的而不是快速的减肥速度，对肥胖者是有益的，使机体能更好的适应因减重带来的平衡问题。科学的减肥速度是匀速，但是过慢的减肥速度又会导致人们对减肥丧失信心，因此，WHO(世界卫生组织)规定：0.5-1Kg/周和持续减重的匀速减肥原则。这是一个科学的和可以接受的减肥速度。

　　◇曲美匀速减肥

　　曲美的减肥速度保持在0.5-1Kg/周之间，符合WHO(世界卫生组织)的匀速减肥要求。而且曲美持续适度的减重对糖尿病、心血管病均有许多良好的影响，能减少肥胖并发症的危险因素。曲美的匀速减肥在于持续适度的减少脂肪的作用，通过增加脂肪代谢率和改善不适当的旺盛食欲达到减肥目的，其双重减重模式顾及能量平衡的两端，是目前世界上最为科学的理想减肥药物。

　　三、理化特性

　　分子式C17H26CIN-ACI.H20

　　(产品综述：白色晶体、溶解度2.9mg/m/lph=5.2)

　　四、药理、药效学特性

　　1、通过体内代谢产物M1、M2起作用

　　2、抑制5-HT、NA以及较小程度上抑

　　制DA再摄取

　　3、减少食物摄取量

　　4、具有产热作用

　　5、减少皮下及内脏脂肪

　　6、降低TC、TG及LDL

　　五、双重作用机理

　　曲美是一种5-HT和去甲肾上素重摄取抑制剂，通过具有创新意义的减肥机理达到减肥目的：

　　◇燃烧脂肪

　　通过抑制去甲肾上素重摄取，即或肾上腺素B3受体，使褐色脂肪组织能量消耗增加，大量的临床实验表明，曲美能够使脂肪代谢速率增加18倍之多。以产热的形式"燃烧"多余脂肪使曲美减肥的重要原理。

　　◇控制热量摄入

　　通过抑制5-HT重摄取使人减少饥饿感，不影响人体摄取正常必须的营养物质，再满足机体生理需要的前提下，有效控制热量摄入。

　　这种双管齐下的原理使曲美在减肥药中独一无二，为减肥新概念的基本内容。

　　曲美是世界上唯一的一种具有双重减肥作用机理的减肥药物。

　　六、药代学指标

　　tmax(原形)=1.2h t1/2=11h

　　tmax(M1、M2 )= 2.5-3.6h t1/2=14-19h

　　主要排泄途径是肾脏(77%)

　　血药浓度达峰时间相对较短，而消除时间相对较长，这样使得每日服药一次即可保证有效血液浓度。

　　七、临床疗效

　　◇减重效果

　　国内外大量临床试验表明：曲美具有显著的减重效果，一般在服用曲美4周后出现显著效果，3个月(12周)平均减重7kg，绝对大多数减肥者对减肥效果满意。美国griffiths等人用双能量X射线接收仪分析人体组成发现，本品的减肥作用主要是脂肪含量减少。

　　临床试验表明：服用曲美的减肥者至少90%的人显示出中等度(减重≥10%)，绝大多数减肥者对减肥效果满意。

　　◇减重效果减重绝对数的比较(国内与国外)

　　国内与国外同类临床研究比较，二者结果非常相似。

　　国内瑞金医院临床试验结果显示：10mg/天，服用4周明显见效，12周进入稳定疗效期，24周平均减重7公斤，治疗初期平均每周减重0.5公斤，符合FDA的健康减肥要求。

　　试验结束后对受试者的体重变化情况进行了追踪调查，结果提示，在改变高热高脂饮食和不良生活习惯的前提下，绝大部分受试者停药后可长期维持减重效果

　　◇减少腰围

　　减少腰围、臀围，降低腰/臀围比值,减少体内多余脂肪

　　一项II型糖尿病肥胖病人参加的随机双盲安慰剂对照试验表明：曲美15mg/d，服用12周，肥胖病人减少的主要是脂肪而非肌肉。X射线吸收仪(DEXA)测定曲美组受试者软组织中减少的70%是脂肪，全身脂肪组织减少了1.8kg，而安慰剂组仅减少0.2kg(P<0.001)。(Griffiths J,et al. Int J Obes 1995;19 V2)

　　◇改善血脂

　　Combined Analysis(11 studies) of Percentage Change in Serum Lipids

　　结果显示：对照组和曲美治疗组全组比较，治疗组具有明显降低TG、CHOL、LDL和升高HDL的作用(P<0.05)，且这种作用随减重效果的增加而增强。

　　用药前用药后

　　用药前用药后

　　1.刘跃栓男46岁家住天津市河西区景新里5-408(电话022-28227408)该患者于99年10月参加天津医科大学总医院减肥药临床试验，治疗前体重为100公斤，该患者服药半年减重25公斤。在体重明显减轻的同时，血脂也得到了显著改善：(单位：mmol/L)血脂治疗前治疗后胆固醇4.45 3.32甘油三酯2.0 1.11上述改变表明，该患者罹患糖尿病及心血管病的机会大大降低。

　　2.薛正雄男36岁家住重庆市大足龙水镇龙古路49号，(传呼129-8155277)该患者于99年10月参加重庆医科大学附属二院临床试验，治疗前体重为78.5公斤，该患者服药半年减重15.5公斤。在体重明显减轻的同时，血脂也有明显改善：(单位：mmol/L)血脂治疗前治疗后胆固醇4.88 3.01甘油三酯2.13 1.28上述改变表明，该患者罹患糖尿病及心血管病的机会大大降低。

　　◇对肥胖相关疾病的预防作用

　　美国FDA评价减肥药的最终指标是能阻止肥胖所导致的严重并发症(如心血管疾病)和降低危险因素(高血压、高脂血症等)。临床实验表明：曲美的减重效果可以长久维持，常用曲美可大大减轻与肥胖相关的心血管等疾病发病的危险因素。

　　结果显示：

　　对照组和SIB治疗组全组比较，治疗组

　　具有明显降低TG、CHOL、LDL和升高HDL

　　的作用(P<0.05)，且这种作用随减重效果的增加而增强。

　　曲美在降低腰围、臀围、腰/臀比值及减少脂肪组织、改善血脂方面的独特功效，使得它在减轻体重的同时，显示出明显的改善肥胖伴发疾病的优势。

　　1.刘跃栓男46岁家住天津市河西区景新里5-408(电话022-28227408)该患者于99年10月参加天津医科大学总医院减肥药临床试验，治疗前体重为100公斤，该患者服药半年减重25公斤。在体重明显减轻的同时，血脂也得到了显著改善：(单位：mmol/L)

　　血脂治疗前治疗后

　　胆固醇4.45 3.32

　　甘油三酯2.0 1.11

　　上述改变表明，该患者罹患糖尿病及心血管病的机会大大降低。

　　2.薛正雄男36岁家住重庆市大足龙水镇龙古路49号，(传呼129-8155277)该患者于99年10月参加重庆医科大学附属二院临床试验，治疗前体重为78.5公斤，该患者服药半年减重15.5公斤。

　　在体重明显减轻的同时，血脂也有明显改善：(单位：mmol/L)

　　血脂治疗前治疗后

　　胆固醇4.88 3.01

　　甘油三酯2.13 1.28

　　上述改变表明，该患者罹患糖尿病及心血管病的机会大大降低。

　　安全性和耐受性

　　主要不良反应发生率(%)

　　最常见的不良反应为口干，其他不良反应均很少发生。不良反应症状轻微，呈一过性，大多持续一周左右，患者易耐受，不需停药治疗

　　美、英、德、法等六国6000余例临床试验及近百万患者两年的临床应用过程中，未发现人们担心的药物依赖、心瓣膜损伤及肺动脉高压等严重不良反应

　　八、曲美的安全性

　　◇获得美国FDA和欧洲CPMP批准

　　由于减肥药安全问题的敏感性，本品自80年代末在国外成功合成以来，国外药学和医学科学家进行了长期大量的动物毒理学、人体安全性试验，历时十年，临床研究病例达6000多例，对近期和远期安全性进行了充分评估,使本品成为药物安全性研究中的杰出代表。由于"芬芬"等(芬氟拉明、芬特明、安非拉酮、吗吲哚)几种减肥药在97年被FDA(食品药品管理局)禁用，FDA对减肥药物安全性的审批十分谨慎和苛刻。97年11月，本品获得美FDA批准，成为FDA三十年来批准的第一个安全的减肥药，并于98年2月在美国成功上市。同年本品获得了欧洲CPMP(专卖药品委员会)的批准，获准在欧洲上市。

　　◇全球公认的安全性

　　本品自98年在欧美上市以来，已有上千万肥胖者服用和成功减肥，并未发现危害人体健康的重要副作用，其安全性得到充分验证和全球公认。自上市以来，本品在欧美的销售额以50%年增长率迅速增长，成为流行于欧美的最畅销减肥药物。由于本品前所未有的减肥效果和安全性，应用前景十分广阔，很有望成为减肥药物中的主导产品。

　　◇在中国的安全性试验

　　国外药物学家对本品进行了长达10年的安全性研究。自96年以来，中国科学家用本品对动物进行了长期毒理试验，未发现令人担忧的毒性反应。99年10月，本品获中国SDA(国家药品监督管理局)批准在中国进行有效性和安全性试验，探讨本品对中国人的有效性和安全性。在上海第二医科大学瑞金医院、山东医科大学附属医院、重庆医科大学附属二院、天津医科大学总院进行的临床试验对不同地域的中国肥胖者进行了大规模的安全性和有效性试验。长达半年的临床研究表明，本品对中国人具有相同的有效性和安全性，得到国内药学和医学科学家首肯。同期太极集团向SDA提出申请,并很快在2000年7月获得批准在中国上市，成为SDA批准的第一个减肥药和第一个严格按照GCP(临床试验规范)要求进行的多中心随机双盲临床试验的减肥药品。

　　附一：FDA对减肥药物的审批和使用指南(要点)

　　--FDA：美国食品药品管理局

　　--SDA：国家药品监督管理局(中国)

　　1、减重的理想目标是降低基础体重的10%

　　2、疗效达到减重5%被认可为有效

　　3、疗效考评包括两方面：减重效果和维持有效减重效果的时间

　　4、减肥治疗初期，为避免减重速度过快给身体带来不利影响，平均每周减轻0.5公斤是合适的

　　5、对并发症的改善作用应列入药物疗效考评

　　6、药物有效性及安全性临床试验期至少1年

　　7、肥胖药物治疗需长时间进行

　　附二：肥胖的危害

　　美国营养学家的研究显示，体重比正常人重10%以上者(超重)和正常体重相比

　　患高血压的机率高6倍；

　　患心脏病的机率高1.5倍；

　　患糖尿病的机率高5倍；

　　患胆结石的机率高2.5倍；

　　患月经异常的机率高3倍；

　　患膝关节炎的机率高6倍；

　　45岁以上的人体重如果已经超过了正常

　　标准的10%，那么每天再超过1磅，寿命就要少29天。(责编：晨)

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