顾臻：从北卡教授到中美创业者 革新胰岛素给药方式

　　年终特刊·新青年|顾臻：从北卡教授到中美创业者

　　记者 汪晓慧

　　顾臻突然在中国医药科技界声名鹊起。

　　两年多前，一款“智能胰岛素贴片”的科技发明，让顾臻这位名不见经传的美国北卡大学教授突然在中国医药圈火了起来，自此关于他的科研报道时常出现在中国医药圈。

　　顾臻，江苏人，目前任职于北卡罗莱纳大学教堂山分校与北卡罗来纳州立大学联合组建的生物医学工程系。2017年11月刚过完37岁生日的他，也在同年被冠名为讲席教授。每天工作十二个小时左右的顾臻，开始努力早回家陪伴不到三岁的儿子，他的微信头像也是带着圣诞帽的儿子。

　　顾臻的研究方向包括蛋白质递药系统、生物医用高分子材料、微纳制剂、再生医学工程等，致力于智能递药体系的创新研发，特别用于癌症及糖尿病的治疗。近年来顾臻在PNAS、NatureBiomedicalEngineer-ing、NatureChemicalBiology及Sci-enceTranslationalMedicine等刊物发表论文百余篇，申请专利近50项。2017年，他获得国际药物控释学会（CRS）的“青年学者奖”，该奖项每年从全球评选一名40岁以下在药剂科学领域做出突出贡献的科学家。

　　除了作为研究者在权威期刊发表了不少论文，他和团队的研究成果更为业界寄寓商业化的期望，希望以此革新长期以来令人困扰的一些药物给药方式，比如糖尿病患者的胰岛素使用。

　　革新胰岛素给药方式

　　2015年夏季，顾臻的邮箱收件箱突然迎来潮水般的邮件。这是因为5月份时他和团队发明的一种“智能胰岛素贴片”研究成果刊登在PNAS上，并被《自然》和《科学》等报道点评，研究成果引起了业界的广泛关注。

　　糖尿病及其引发的并发症已成为全球范围内最让人类困扰的疾病之一。国际糖尿病联盟公布的最新数据显示，2017年全球糖尿病成人患者（20~79岁）已达到4.25亿，预计到2045年，糖尿病患者可能达到6.29亿。这意味着，几乎10个人中就有一人患糖尿病。

　　在绝大多数糖尿病患者的治疗中，胰岛素几乎是必须的方案。而在胰岛素的使用历史中，皮下注射是最常用的给药方式。患者长期忍受注射之苦，对于打针的恐惧有时甚至超越对糖尿病的恐惧。同时，因不能做到像正常胰岛细胞一样随血糖变化“按时”递送胰岛素，及时调控血糖，还会引发一系列的并发症。

　　而改变针管注射给药方式，却一直以来引无数业界人士折腰。从口服到吸入，胰岛素制药巨头诺和诺德、到赛诺菲、曼恩凯德等纷纷砸入数十亿美元，却折戟沉沙。

　　如今，顾臻的团队正尝试革命胰岛素的使用方式，提供智能递送胰岛素的无痛方案。而解决方案是一枚比一元硬币稍大的贴片，这听上去确实足够让人激动。

　　据顾臻介绍，这款智能胰岛素贴片直径约为三厘米大小，但上面长着上百个微型针（microneedles）。微针里储存了胰岛素和葡萄糖响应原件，当血糖水平过高时，可以自动释放胰岛素，发挥降血糖作用。智能贴片的显微镜照片还被《科学》评为当年的“年度十大科技图片”。

　　顾臻曾在南京大学化学化工学院化学系及高分子科学与工程系读本科与硕士，2010年在加利福尼亚大学洛杉矶分校（UCLA）化工与生物分子工程系获得博士学位，同年获聘于麻省理工学院化工系/Koch癌症综合研究院、哈佛大学医学院，师从药物传递、组织工程的顶尖科学家罗伯特·兰格（Robert　Langer）教授，开展博士后研究。

　　兰格被视为有史以来论文被引用次数最多的工程师，他在43岁时便已是美国科学院、工程学院及医学院的三院院士。而顾臻在青少年时代，就喜欢“闷玩”，课余时常搞些小发明，还曾多次得奖。十岁时，他便发明了一个“懒人牙刷”：将装有牙膏的注射器与牙刷头连在了一起，既快捷又干净地把牙膏挤到牙刷头上；高考前夕还心血来潮，利用抽水马桶的原理做了一个“安全输液器”，获得了江苏省青少年发明创造比赛的一等奖。而现如今顾臻的研究使得注射器或输液器里的药物更有效更安全的递送，通过新型药剂或器械实现，同时尽可能减少病痛。

　　顾臻和兰格曾一起设计了一种可注射的含胰岛素药物颗粒，每个颗粒的大小仅为沙粒的一千分之一。使用一次，就可以在长达10天的时间里控制患者的血糖水平。这项成果为顾臻当前的智能贴片研究奠定了基础。

　　顾臻称，“智能贴片”是一种“仿生设计”，利用体内的化学反应过程，达到释放胰岛素的目的。他们在贴片的微针中放入了降血糖的胰岛素，这个胰岛素被一种化学物质包裹。当血糖浓度升高时，从血液进入微针中的葡萄糖会在微针内发生化学反应，导致包裹胰岛素的囊泡破裂，释放胰岛素；当血糖浓度降低时，胰岛素的释放就会被抑制，从而实现胰岛素释放的可控。此外，他们还尝试直接将能够产生胰岛素的胰岛细胞与微针结合，实现随血糖响应的智能释放。

　　顾臻因此被《麻省理工学院科技评论》（MITTechnologyReview）杂志评为“2015年TR35全球杰出青年创新人物”。马克·扎克伯格、谢尔盖·布林和拉里·佩奇也曾被评选为这一榜单人物。

　　利用血小板传递抗癌药物

　　为胰岛素传递提供自己的创新方案后，顾臻将“智能给药”、“仿生递药”这些思路拓展到抗癌药物给药方式上。

　　手术切除肿瘤，是目前实体瘤癌症治疗的方案之一。但即使手术被认为是“成功的”，也很难保证所有的肿瘤组织都被从手术部位移除。而抗癌药物是通过血液传送的，它们在血液中会遇上健康的细胞和组织，之后才会有一小部分药物到达肿瘤的位置。其通常的结果是，患者的健康肌体吸收了大部分药品，而副作用可能是致命的。

　　顾臻团队研究人员注意到，血小板在创口愈合中发挥作用。那么，能否借助血小板做点什么呢？

　　顾臻研究小组的科学家们想到了一种给药方式，将PD-L1等抗体搭载在血小板表面，这些抗癌药物会和血小板抵达伤口，杀死残余微肿瘤或循环肿瘤细胞，有效防止肿瘤的复发与转移。

　　PD-1/PD-L1抗体（免疫检查点抑制剂）是近几年火热的癌症靶向制药药物，是一种免疫疗法，包括默沙东、百时美施贵宝等公司的多个药物已被批准用于治疗多种类型的癌症，而中国进行这一领域研究的公司也超过数十家。百时美施贵宝提交了第一个中国PD-1药物的上市申请，用于非小细胞肺癌的治疗；信达生物申请信迪单抗上市，成为被受理优先审评的本土企业的第一个PD-1药物。

　　顾臻称，“起初的设计是利用血小板在伤口处聚集，以及与循环肿瘤细胞相互作用的内在倾向性，实现靶向递送免疫检查点抑制剂。有趣的是，我们发现由血小板激活产生的一种衍生微粒促进了抗体在手术部位从激活的血小板中释放出来。此外，聚集的血小板还能够吸引和促进手术部位的免疫细胞。”2017年1月，这项研究成果发表在《自然》子刊上。

　　顾臻称：“这项新技术创建了一个稳定的、持续的将抗体直接释放到肿瘤部位的方法，它是增强PD-1抗体在肿瘤微环境中保留的有效途径。通过这种持续的定位药物释放途径，我们在一个相对低的剂量下获得了理想的治疗效果，从而可降低引发自身免疫疾病的风险。”

　　同时，微针贴片的思路也被团队应用于抗癌药物的给药。顾臻团队将PD-1等抗体包裹入可生物降解的高分子材料里，形成微纳颗粒，并装载在微针中。将此贴片直接作用于黑色素瘤，随着纳米颗粒逐渐被降解，PD-1抗体即可被缓慢释放到肿瘤中，有效提升局部浓度，同时降低药物在全身的浓度。顾臻团队在黑色素瘤小鼠模型中测试了该技术，比较了微针贴片注射、将PD-1抗体直接注射到血液中以及将PD-1抗体直接注射到肿瘤处三种方法的差异。40天后，40%经微针贴片注射的小鼠存活下来，且没有检测到残余的黑色素瘤；而对照组小鼠存活率为零。此外，研究人员还检测了一种鸡尾酒疗法，即在微针中同时填充了PD-1抗体和另一种免疫疗法药物CTLA-4抗体。采用微针贴片治疗40天后，70%的小鼠存活下来，且没有检测到残留的黑色素瘤。

　　这种皮下给药的模式为常规静脉注射免疫检查点抗体的方法另辟蹊径，有望推广到除黑色素瘤外的其他癌症的治疗中。

　　中美创业者

　　何时患者才能用到这样革新的给药方式？顾臻称，目前正在加紧转化。

　　在研发成果发表于权威期刊不久，2015年10月，顾臻创立了一家公司ZenomicsInc．，希望将他在实验室开发的糖尿病和癌症治疗技术投入商业运作，研发智能化递药制剂及器件的平台技术。顾臻请他的导师麻省理工学院生物医学工程科学家、创业家罗伯特·兰格院士等担任公司的科学顾问。

　　从实验室研究人员向创业者转换，顾臻从导师兰格身上学了很多。顾臻十分认同兰格曾总结的对成功经营一个科技创业公司所需要的三个P：最好有Platform（平台技术），要有广泛的应用，开阔的市场；Paper（论文），最好有高影响力的学术论文为支撑，在专业技术上过关且具有潜在影响力；Patent（专利），受保护并有明晰的知识产权。

　　2017年6月，Zenomics的“智能贴片”技术被中国港股上市公司微创医疗（00853.HK，MicroPort）相中。微创医疗及附属公司与Zenomics订立投资协议。根据协议，微创医疗及附属公司向Zenomics投资580万美元。同时Zenomics与微创生命科技签署《技术独占许可协议》，许可微创生命科技在大中华区使用其与“药物释放平台”相关的专利技术等知识产权。

　　微创医疗成立于1998年，于2010年在香港联交所主板上市，产品覆盖心血管、骨科、糖尿病等多个领域。2008年，微创医疗进军糖尿病领域。

　　微创医疗称，投资Zenomics之后，将推动其进一步完善核心技术，加快公司发展。同时，获得此轮投资后，Zenomics将在大动物模型中进一步测试并完善“智能胰岛素贴片”技术，以期在动物实验中获得成功后尽快开展人体临床试验。

　　除了在美国创业，顾臻目前正着手在南京成立一家专注免疫治疗药物局部与靶向递送的公司。

　　不过，虽然顾臻在实验室中取得了诸多进展，但必须要承认，将这样的创新制剂、药械研究进行商业化转换道阻且长。这些技术要进行临床试验，此后还要克服大规模产业化等诸多难题。

　　“前方肯定有很多艰难险阻，但不迈出去，创新只能在纸面上呈现，很难来到最需要它们的病患的身边。”顾臻说。