莎普爱思评审专家爆料 其临床有效性争议22年前就有

　　“莎普爱思显然在药品上市近20年时间里，没有跟踪临床疗效情况，当药物临床试验标准在不断提升时，该产品故步自封了。”

　　杨秋月

　　对因“虚假广告”跌下神坛的莎普爱思而言，最致命的是对其临床有效性的质疑。医学界普遍认为莎普爱思缺少足够的临床有效性试验，而这种质疑早在22年前就存在。

　　药物临床试验是确证新药有效性和安全性必不可少的步骤。近日，当年曾参加莎普爱思临床试验评审的专家、原中华医学会眼科学分会主任委员、国际眼科科学院院士赵家良教授在接受多家媒体采访时表示，1995年，莎普爱思提交Ⅱ期临床试验报告时，专家评审时就出现过激烈争议，相当一部分专家提出反对意见。

　　而争议焦点是，莎普爱思临床试验评价指标中主观因素指标较多，在最能说明疗效的客观性指标——晶状体浑浊度上，没有获得较好的结果。

　　莎普爱思的通用名是“苄达赖氨酸”（bendazaclysine），最早由Angelini制药公司在1983年研制并在意大利上市，由于中国在上世纪八九十年代手术条件不够，这个在欧洲获批的药受到国内关注。于是浙江莎普爱思开始自行研制类似药品，并于1998年获批上市。

　　根据莎普爱思最新公开的药物临床研究数据，1995年原上海医科大学附属眼耳鼻喉科医院等6家单位完成了Ⅱ期临床研究，结果显示：0.5%苄达赖氨酸滴眼液对延缓老年性白内障发生及改善或维持视力有一定作用。1998年由北京同仁医院牵头，北京医科大学第三医院等17家医院进行了Ⅲ期临床试验，其总有效率为73.73%，与Ⅱ期临床结论相似。

　　“视力、晶状体浑浊度、舒适度”是判断白内障药物有效性的三个指标，其中“晶状体浑浊度”是最能说明疗效的唯一客观性指标。而莎普爱思临床试验的最大问题在于，“整个药物临床试验的结果都是根据患者的主观指标得出的，而对白内障患者评价的最重要的客观指标——晶状体浑浊度，绝大部分的患者无明显变化，所以II期药物临床试验无法证明莎普爱思滴眼液能够治愈白内障。”药物临床试验行业新媒体人徐新宇曾找到了与Ⅲ期结果类似的Ⅱ期药物临床试验资料，并得出这一结论。

　　这一判断受到了医学界的普遍认同。但也有不少专家指出，评价晶状体浑浊度变化的难点，还跟当时的“医学条件限制”有关。

　　在莎普爱思进行临床试验的上世纪90年代，白内障药物疗效评价在国内十分困难，医院还无法用计算机技术对晶体密度变化进行定量分析，所以导致缺乏客观指标的评价。莎普爱思Ⅱ期临床试验研究组1998年发表在《中国眼耳鼻喉科杂志》上的文章也指出了这一局限性：“我们采用主诉视力及国际标准视力表视力均为主观指标，晶状体浑浊度变化虽是客观指标，但白内障是一个缓慢进展性疾病，晶状体浑浊度变化很难短期内通过裂隙等显微镜分辨。结果显示，无论是药用组、对照组，绝大部分患者晶体浑浊度无明显变化。”

　　不过，临床试验的时代限制并不代表莎普爱思没有机会重新评定临床试验结果。事实上，在1999年国家出台药物临床试验新标准后，莎普爱思并没有及时跟踪临床疗效情况，或启动临床有效性试验。

　　同济大学附属东方医院眼科主任崔红平，是公开质疑莎普爱思的第一人。他对界面新闻介绍称，在药物临床试验中，I期是对药物安全性的评估，II期是对药物有效性和治疗作用进行初步评估，III期是对药物的疗效进行确认性评估，一般通过III期临床试验后，药品即可拿到批文上市出售。但1999年新标准对药物上市之后提出了IV期临床试验——要求在药物大规模临床使用以后，继续进行追踪评估。

　　“莎普爱思显然在药品上市近20年间，没有跟踪临床疗效情况，当药物临床试验标准在不断提升时，该产品故步自封了。”医药行业专家黄东临对界面新闻表示。

　　而且，在2005年经国家药监局审查转为非处方药后，原本只能在指定的医学、药学专业刊物或专业人士之间宣传的莎普爱思，开始在大众媒体上大力投放广告，并且广告费用远高于研发费用。根据国家食药监总局的备案记录， 2011年至2017年期间，浙江莎普爱思药业一共发布了352条将莎普爱思滴眼液与治疗白内障关联的药品广告。财报数据显示，仅在2016年，莎普爱思公司的广告费用就高达2.6亿人民币，而同年的药物研发费用只有0.29亿。广告费和研发费用占营收比例有巨大悬殊：前者占26.84%，后者只占2.97%。

　　临床试验中并不具备治愈白内障功用的莎普爱思滴眼液，在宣传中用“症状”替代“疗效”，夸大了药品疗效的宣传，利用电视广告、名人效应以及老年人害怕手术开刀的心理做营销，以致不少老年白内障患者延误治疗导致最终失明。

　　在近期围绕莎普爱思的舆论风暴发生后，国家食品药品监督管理总局终于在6号下发通知，督促企业尽快启动临床有效性试验，并于三年内将评价结果报告总局药品审评中心。另外对它的广告也做出了要求，应当严格按照说明书适应症中规定的文字表述，不得有超出说明书适应症的文字内容。

　　崔红平认为，当前新的药物临床试验监管体系还是完善的，反应也比较及时。而所规定的“三年时间”也比较合理，“首先临床试验需要近一年的筹备时间，包括制订试验方案、选择试验单位、招募患者等。同时，白内障病情发展慢，需要进行较长时间的观察。”

　　实际上，莎普爱思事件并不是个例，在过去药品审批标准过低、药品研发和审批过于粗放的时期，许多品质、疗效和安全性不达标的药物都被批准上市了。

　　在黄东临看来，莎普爱思被曝光并非“不小心撞到枪口”或“运气不好”，而是在医疗改革不断推进、医疗标准逐步提升的当下，它作为历史遗留问题更明显地暴露了出来。

　　目前，有关“药物临床试验”、“药品一致性评价”等相关问题也已经受到行业、社会的高度关注，“未来，那些不达标的药品或通过一定方式离开这个市场，或重新启动临床有效性试验。”黄东临说。

　　而在莎普爱思事件的影响下，国家食药监局也已进一步加强药品广告的审查监管力度。食药监总局有关司局负责人日前表示，对于浙江省食药监局未监控到“莎普爱思滴眼液”违法广告的情况，已要求该局进行复审，莎普爱思已主动全面停播产品广告。

　　同时，食药监总局已制定《药品医疗器械保健食品特殊医学用途配方食品广告审查管理办法（送审稿）》，加强规范药品医疗器械保健食品等领域产品的广告审查，也将会同工商行政管理等部门，加快研究制订药品广告审查标准指南，督促指导各地从严审批广告。