“夺命疫苗”三涉事企业无新版GMP认证

　　孟庆伟

　　因湘、粤、川等地连续出现疑似乙肝疫苗致死病例，12月19日下午，国家食品药品监督管理总局(以下简称“国家食药监局”)一则通知，暂停使用深圳康泰生物制品公司(以下简称“深圳康泰”)生产的全部批次重组乙型肝炎疫苗产品。

　　“暂停使用深圳康泰全部批次乙肝疫苗是一个负责任的行动，说明国家已经认识到问题比较严重，应高度警惕。”中国疾病预防控制中心流行病学首席专家曾光日前接受《中国经营报》记者采访时表示，虽然到现在为止还不能定论疫苗质量有问题，但深圳康泰乙肝疫苗的使用量较大，只要不能排除质量问题，就必须暂停使用全部乙肝疫苗。

　　然而，乙肝疫苗事件并未就此“刹车”。最新的报道显示，截至目前，湖南、广东、四川、浙江等多地已经报告11例疑似接种乙肝疫苗死亡病例，涉事企业除深圳康泰外，还包括北京天坛生物、大连汉信，这三家均是目前国内疫苗生产的知名企业。

　　面对不断上升的死亡数字，公众对疫苗安全的恐慌也逐渐升温：疫苗为什么要强制打？24小时内接种第一针会增加偶合反应发生概率吗？十余婴儿死亡到底和疫苗有无关联？…… 一时间，与乙肝疫苗免疫的诸多问题走向公众视野。

　　三企业陷乙肝疫苗事件“旋涡”

　　“监测的数据越多更容易发现一些信号，但是从监测结果来看，疫苗异常反应发生情况没有超过世界卫生组织建议的范围。”

　　招商证券[微博]的统计显示，2013年前10月，乙肝疫苗市场共批签发9107万瓶，同比增101.9%。其中深圳康泰2399万瓶，占26.3%；大连汉信2647万瓶，占29%；天坛生物2353万瓶，占25.8%；华北制药和华兰生物分别占12%和2.9%。

　　据了解，目前我国使用的乙肝疫苗分为酿酒酵母、汉逊酵母和CHO细胞三种。酿酒酵母的，是深圳康泰和北京天坛生物生产的；汉逊酵母是由大连汉信、华兰生物生产的；CHO细胞疫苗则由北京华尔顿、华北制药等多家公司生产。

　　我国属于乙肝高流行地区，乙肝也是我国发病数最高的传染病。根据1992年的调查数据，我国乙型肝炎表面抗原携带者是9.75%，1岁的孩子中有9.67%携带乙肝病毒，比例和成年人持平。乙肝疫苗不仅可以预防慢性乙肝，还可以降低肝硬化、肝癌的发病率。

　　为摘掉“乙肝大国”的帽子，1992年开始，乙肝疫苗被纳入计划免疫管理。按照2007年原卫生部发布的扩大国家免疫规划实施方案，乙肝疫苗明确规定应接种3剂次，分别是在儿童出生时、1月龄、6月龄，其中第1剂应在“出生后24小时内尽早接种”。

　　为什么新生儿要在出生后24小时内接种乙肝疫苗？

　　“因为乙肝主要经母婴传播、血液传播和性接触传播，母婴传播是乙型病毒感染后发生慢性乙肝的主要原因，感染乙肝病毒越早发生慢性乙肝的比例越多，新生儿时期感染更易发生慢性乙肝。” 中国工程院院士、北京大学医学部教授庄辉表示，调查显示，乙肝病毒表面抗原阳性、E抗原阳性母亲所生的婴儿在24小时内接种乙肝疫苗者，不能阻断母婴传播的比率仅为4%。但是在24小时之后接种者约20%不能阻断，也就是说，在出生24小时后接种乙肝疫苗的婴儿不能阻断乙肝母婴传播的风险，比24小时内接种者高5倍。

　　首都医科大学附属北京友谊医院肝病研究中心主任贾继东教授也表示，单就乙肝疫苗的预防效果而言，新生儿接种的时间确实是“越早越好”，因为新生儿出生之后第一针乙肝疫苗的接种是否及时，关系到免疫的成功率。

　　事实上，这并不仅仅是我国的乙肝免疫策略，也是世界卫生组织的免疫策略。根据2013年的统计，世界卫生组织195个国家中有181个国家已将乙肝疫苗纳入计划免疫，其中107个国家要求新生儿在出生后24小时内接种乙肝疫苗，在西太地区95%的孩子于出生后24小时内接种乙肝疫苗，在美洲是89%。在东南亚地区为87%。

　　而据记者了解，一些乙肝发病率极低的国家，如爱尔兰、瑞典等采取对高危人群接种乙肝疫苗的做法。

　　就在此次乙肝疫苗事件中，国家食药监局和国家卫生计生委对近几年来对全国乙肝疫苗AEFI(疑似预防接种异常反应)监测情况进行了回顾分析。

　　据了解，我国于2005年在世界卫生组织支持下帮助已经建立了独立的疑似预防接种异常反应监测系统，从最初的在10个省份试点，发展到已在全国铺开，到去年监测数据已经达到了10万例。

　　“监测的数据越多更容易发现一些信号，但是从监测结果来看，疫苗异常反应发生情况没有超过世界卫生组织建议的范围。”中国疾控中心免疫规划中心副主任王华庆表示。

　　据媒体报道，根据中国疾控中心的最新统计，从2000年到今年12月，接种乙肝疫苗后死亡的疑似异常反应病例已上报188例。其中最终确定为疫苗异常反应的18例，近年每年有四五例。王华庆表示，这188例中疫苗质量均合格，接种过程无问题。

　　不过据记者了解，过去多年来，负责疫苗接种的疾控部门所掌握的疫苗不良反应数据是不向疫苗监管部门及生产企业公开的，这在一定程度上成为疫苗企业及时掌握不良反应信息的屏障。

　　2011年，我国疫苗监管体系通过WHO(世界卫生组织)的评估，这意味着，中国企业可以就自己生产的疫苗向WHO申请预认证。而在评估中，其中很重要的一项内容就是预防接种异常反应监测评估。

　　业内人士：一类疫苗国家定价低

　　2009年国家发改委制定的这一价格标准目前看来定价较低，使得地方疾控部门在采购过程中更多只能采购国产相对较便宜的减毒疫苗和西林剂型，而安全性更高的灭活疫苗和预充式剂型一般采购不到。

　　区别于一般的行业，疫苗行业的准入门槛很高，这也使得该行业多年来保持相对稳定的市场格局。

　　“十年前的说法，一个全新的药品需要10年、10亿美元，一款新的疫苗也差不多，时间和资金的投入都是巨大的。”一位疫苗生产企业的资深人士介绍，仅新建一个疫苗厂房就需要1亿元资金。

　　据了解，我国疫苗分为两类，第一类疫苗，是指政府免费向公民提供，公民应当依照政府的规定受种的疫苗，包括国家免疫规划确定的疫苗，省、自治区、直辖市人民政府在执行国家免疫规划时增加的疫苗，以及县级以上人民政府或者其卫生主管部门组织的应急接种或者群体性预防接种所使用的疫苗；第二类疫苗，是指由公民自费并且自愿受种的其他疫苗。

　　其中，14种免疫规划的一类疫苗由国家财政支付费用，由政府部门实行集中招标采购。

　　据记者了解，2009年深化医改以来，我国免疫规划工作不断加强。中央财政专项投入由2006年度的2.74亿元增加到2008年度的29.2亿元，自2009年起每年保持在18亿元以上。在此基础上，中央财政于2012年投入2.89亿元用于支持麻疹补充免疫、麻疹监测和实验室能力建设。据不完全统计，2007~2010年各省级财政累计投入31.6亿元，年均投入7.9亿元。

　　值得一提的是，对自费疫苗的采购，各省份管理方式不同。以上海为例，一位疾控部门的内部人士告诉记者，上海物价部门制定自费疫苗的零售限价，疾控部门负责在众多自费疫苗中选择适合上海的产品，考虑疫苗的有效性、安全性及是否填补上海的空白，通过专家审核机制来选择。选中的疫苗在获得物价部门的定价后就可以在上海使用了。

　　纳入国家免疫规划的疫苗种类，政府保证会提供免费产品。一个疫苗种类下，有很多厂家提供各自的疫苗产品。没有被政府采购作为免费产品的其他疫苗产品，则只能作为自费疫苗来使用。

　　2009年，国家发改委对“重组乙型肝炎疫苗”等14种国家免疫规划疫苗的出厂价格进行了限定，比如甲型肝炎减毒活疫苗(冻干制剂)1ml19.5元，甲型肝炎灭活疫苗(液体制剂)0.5ml32.1元，重组乙型肝炎疫苗(10ug)3.1元，脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸一粒0.53元等。目前这一价格标准仍在执行。

　　上述疾控部门的人士称，国家每年按照各地区的疫苗接种人数、疫苗接种剂次、最高限价进行拨款，各省级疾控部门制定一类疫苗的使用计划，由政府部门进行招标采购，逐级供应。

　　与一类疫苗不同的是，按照《疫苗流通和预防接种管理条例》，疫苗生产企业可以向疾病预防控制机构、接种单位、疫苗批发企业销售本企业生产的第二类疫苗。疫苗批发企业可以向疾病预防控制机构、接种单位、其他疫苗批发企业销售第二类疫苗。

　　记者注意到，对二类疫苗，地方疾控部门也多采取招标采购的方式。

　　日前有媒体报道，称“深圳康泰疫苗频以单一来源方式中标”，即招标，没有竞争者。有专家进而提出质疑，称或存在垄断，容易造成腐败。

　　上述疾控内部人士介绍说，是否采用单一来源的方式采购要看采购方提出的采购条件是否合理。比如有疾控部门要求采购儿童成人通用的10ug重组乙型肝炎疫苗，这样的企业就只有大连汉信一家。但如果只提出采购10ug重组乙型肝炎疫苗，那么有很多厂家可以参与投标，采购方采取单一来源采购就是不合理的。

　　虽然对深圳康泰疫苗频以单一来源方式中标存在争议，但业内人士表示，实际上2009年国家发改委制定的这一价格标准目前看来定价较低，使得地方疾控部门在采购过程中更多只能采购国产相对较便宜的减毒疫苗和西林剂型，而安全性更高的灭活疫苗和预充式剂型一般采购不到。

　　上述疫苗企业人士表示，以甲肝疫苗为例，政府在拨款的时候一般按照19.5元的减毒活疫苗价格来拨付的，减毒疫苗只需要接种1针，而灭活疫苗需要打两针，按照国家发改委的最高限价，就是64.2元，和减毒疫苗价格相差很大。

　　他介绍，全国来看，北京、上海、天津、江苏四个省份采购甲型肝炎灭活疫苗，差价部分由地方财政负担。

　　减毒活疫苗是用减毒或无毒力的活病原微生物制成。接种减毒活疫苗相当于隐形感染或轻症感染，病原体在体内有一定的生长繁殖能力，免疫效果良好、持久，其不足之处在于疫苗在体内存在着回复突变的危险。

　　相比减毒活疫苗，灭活疫苗的优点是制备方便，易于保存，副作用小，但免疫效果不太理想。

　　我国有部分疫苗同时存在减毒和灭活两种类型，比如甲肝疫苗，但大多数都是减毒疫苗。

　　“国外很多疫苗，有灭活的，会首选灭活的。从减毒到灭活，提高的是安全性，降低的是有效性，传统疫苗中，这两个方面永远是相悖的，只能找到一个最佳平衡点。”上述疫苗企业人士称，从企业的角度讲，肯定是把安全性放在第一位，因为疫苗本身就是给健康人用于预防疾病的，一旦出现安全问题比无效后果更严重。

　　前述疾控人士认为，国家所拨的款项一般是按照减毒来核算的，且一般按照西林瓶计算，相比预充式剂型便宜。以季节性流感疫苗为例，预充式针剂型产品安全性较高，但价格会高出西林瓶5～10元/支。

　　“定价低，直接影响了企业改进工艺及开发疫苗新品种的积极性。” 上述企业人士认为。

　　新版GMP认证的考验

　　记者查询国家食药监局网站了解到，深圳康泰、大连汉信、北京天坛生物三家企业的乙肝疫苗均没有获得2010年修订的新版GMP的认证记录。

　　我国疫苗实行批签发制度。批签发是全球通行的一个制度，基于生物制品的特殊性，除了企业自身的出厂放行检验之外，要有一个第三方对疫苗质量情况进行确认。

　　据了解，疫苗的批签发由中国食品药品检定研究院负责，其他国家基本上放在大学实验室等第三方机构。

　　中国食品药品检定研究院一位内部人士告诉记者，批签发制度对疫苗大部分实行的是“批批检”。

　　不过疫苗生产企业人士也坦言，疫苗企业和国家相关机构实行的是抽检制度。“抽检有两层含义，一是比如送去100批，抽检30批；一个是成品有10个检项，但不是每个检项都检测，一般国家还是选择对产品质量影响较大的项目，这包括有效性、安全性。”

　　他举例称，比如无菌检测就是抽检，这就可能产生有的疫苗菌超标。

　　“我不认为疫苗的技术是落后的，作为一个药品，不能轻易改动技术，因为这有可能偏离研发时的工艺，只能是进行小改进，这也要进行充分的试验进行证明。此外，疫苗的历史比较短，我国关键的疫苗生产设备都是进口的，比如流感疫苗，全球基本上预防同一种疾病的疫苗的毒株都是WHO统一提供的，各国之间主要工艺都差别不大。”该疫苗生产企业人士表示。

　　不过他也坦言，先进生产技术及生产工具上与国外的差距，并不是影响疫苗质量的根本原因。

　　2011年3月1日，我国实行了新版GMP(药品生产质量管理规范2010)，使我国制药企业建立起与国际标准接轨的质量管理体系。而此前，1988年第一次颁布药品GMP，其间经历1992年和1998年两次修订。

　　“新版GMP的实施，是在WHO对我国疫苗监管体系进行评估下推动的。”上述疫苗企业人士表示。

　　据了解，在2011年通过WHO的评估之前，我国已经两次申请WHO的疫苗监管体系评估，但都未通过。

　　据了解，新版GMP实施之初，国家食药监局即提出，“凡在新版GMP实施两年内达不到上述要求的企业，将暂停其疫苗的生产。”

　　一位疫苗业内人士表示，相比于“1998版”的GMP，新版GMP对无菌制剂和原料药的生产提出了更高的要求，比如在无菌制剂的硬件上，更加强调生产过程的无菌、净化要求；对厂房设施分生产区、仓储区、质量控制区和辅助区分别提出设计和布局的要求等。

　　按照规定，从事血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品生产的药企，须在2013年年底之前达到新版药品GMP要求，其他药企的达标时间则放宽至2015年年末，在两个时间节点之前未达标的药企将失去药品生产资格。

　　而目前，我国1000多家无菌药品生产的药企中，仅约半数通过了新版GMP认证。

　　记者查询国家食药监局网站了解到，深圳康泰、大连汉信、北京天坛生物3家企业的乙肝疫苗均没有获得2010年修订的新版GMP的认证记录。

　　有报道称，大连汉信正在等待药品GMP认证，早在11月份就已经停产。

　　与此相应的，国家食药监局网站显示，华兰生物的重组乙型肝炎疫苗(汉逊酵母)于今年9月获得新版GMP认证。

　　“很多企业都在为GMP认证做准备，新标准提高得较多，新建厂房、更新设备等工作需要两到三年才能完成。”他也同时透露，不少疫苗企业今年都采取了加大产能的做法来应对明年可能出现的暂停生产的影响。

　　但他也认为，仍未通过GMP认证并不代表其此前生产的疫苗质量不合格，只是认证需要时间。

　　“过去国家更加注重疫苗生产环节的GMP管理，今后研发及销售环节的管理将加强。”前述疫苗企业人士表示。