科学家成功修改活小鼠肠道细菌基因

对小鼠体内的肠道细菌进行基因编辑具有挑战性。

本报讯 科学家设计了一种基因编辑工具，可以改变活小鼠肠道微生物组中的细菌。相关研究成果近日发表于《自然》。

该工具是一种碱基编辑器，可以修改小鼠肠道内一个大肠杆菌菌落90%以上的靶基因。“我们一直梦想能够做到这一点。”法国巴黎生物技术公司Eligo Bioscience的联合创始人、合成生物学家Xavier Duportet说。

此前，几个研究团队已经使用CRISPR-Cas编辑工具杀死了小鼠肠道中的有害细菌。但Duportet和同事想在不杀死细菌的前提下，编辑肠道微生物组中的细菌。

为此，他们使用碱基编辑器，在不破坏DNA双链的情况下，将一个核苷酸碱基与另一个碱基交换——例如，将一个A转化为一个G。但到目前为止，碱基编辑器还不能对目标细菌群体进行足够有效的修改。

为了克服这些障碍，研究团队设计了一种运载工具，后者使用噬菌体—— 一种能够感染细菌的病毒来定位在肠道环境中表达的几种大肠杆菌受体。该运载工具携带了一个针对特定大肠杆菌基因的碱基编辑器。同时，研究人员还改进了该系统，以防止它传递的遗传物质在进入细菌内部后复制和传播。

接下来，研究团队将这种碱基编辑器植入小鼠体内，并用它将产生β-内酰胺酶的大肠杆菌基因中的A转化为G，β-内酰胺酶会促使细菌对几种抗生素产生耐药性。在小鼠接受处理约8小时后，大约93%的目标细菌已经得到了编辑。

研究人员随后调整了碱基编辑器，使其能够修改大肠杆菌基因，最终产生一种被认为在几种神经退行性疾病和自身免疫性疾病中起作用的蛋白质。在小鼠接受治疗3周后，经过编辑的细菌比例约为70%。在实验室中，研究人员还可以使用该工具编辑引起肺炎感染的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌菌株。这表明该编辑系统可以适应不同的细菌菌株和物种。

德国亥姆霍兹RNA感染研究所化学工程师Chase Beisel表示，这种碱基编辑系统代表了开发工具方面的“关键飞跃”，能够直接编辑肠道内的细菌。他补充说，这项研究“开启了编辑微生物以对抗疾病的可能性，同时防止了基因工程DNA的扩散”。

Duportet和同事下一步计划开发患有微生物组驱动疾病的小鼠模型，以测量特定的基因编辑是否对其健康有益。（文乐乐）

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07681-w