来源：DeepTech深科技
使用新型免疫学方法来治疗肿瘤，是 21 世纪以来的一项重大科学突破。免疫治疗中最前沿的技术之一是嵌合抗原受体（CAR，Chimeric Antigen Receptor）T 细胞疗法，即采用基因工程技术让免疫 T 细胞表达 CAR，从而让 T 细胞精准地识别并杀伤肿瘤细胞。
目前，在治疗血液系统的肿瘤中，CAR-T 免疫疗法已经取得了令人瞩目的成绩，特别是在急性 B 淋巴细胞白血病、淋巴癌、和多发性骨髓瘤的临床实践中。
但是，对于实体肿瘤的治疗，CAR-T 免疫疗法依然未能呈现很好的效果。其中一个重要原因在于，由于肿瘤内的血管即 T 细胞通道已经发生病变，这给 T 细胞进入肿瘤带来了阻碍，以至于仅有极少量 CAR-T 细胞能够进入实体肿瘤。
尽管通过现有生物医学技术的改造，已能让 T 细胞拥有强大的抗肿瘤功能。但是，如果不能把它们输送到肿瘤内部，一切都是空谈。
打个比方，免疫治疗好比一场足球比赛，被改造好的 T 细胞相当于“传球”。目前最急需的临门一脚便是打开肿瘤“大门”，让 T 细胞进入肿瘤尽情地“发挥”即杀伤并清除肿瘤。
一旦肿瘤细胞发生病变，就会“城门失火、殃及池鱼”，肿瘤里的血管也会遭到破坏，进而会让血管发生一系列的病变，让其失去原有的输送免疫细胞功能，并会让血管分泌出很多具有免疫抑制功能的分子。而对于宿主免疫来说，这是一个非常糟糕的微环境。
肿瘤细胞和血管细胞之间的互相促进，会在病理学上形成正向的反馈机制，这会妨碍 T 细胞进入肿瘤。最终，在肿瘤逃脱机体免疫力的“监管”之后，就会对免疫治疗产生耐受。因此，如何改造肿瘤血管——是摆在医学研究者面前的一个亟需攻克的重大难题。
20 世纪 70 年代，哈佛大学教授犹大·法克曼（Judah Folkman）最早提出靶向血管治疗肿瘤理论，他曾试图通过去除血管来对肿瘤进行饥饿疗法。这在当时是一个革命性理论，然而遗憾的是彼时的临床治疗效果并不理想，因为失去血管支持的肿瘤会变得更加缺氧，这会增加肿瘤细胞的侵略性，甚至让其生长得更加凶猛。
基于此，学界开始转换思路：与其清除掉血管，不如让异常的肿瘤血管变得正常化，即血管投递功能更多地发挥作用，这样一来就会有更多的 T 细胞进入肿瘤。
过去二十年间，在改造以及研发正常化的肿瘤血管疗法上，科学家们进行了异常艰辛的探索。其中的先驱人物之一便是哈佛大学的拉克什·贾恩（Rakesh Jain）教授。他所提出的理论是：既然肿瘤会分泌过多的血管促进因子比如血管内皮生长因子，从而导致血管发生异常病变，因此抑制这些因子就有可能让肿瘤血管变得正常。
毫无疑问这是一个极为创新的想法，21 世纪初当它刚被提出时，还曾一度引起轰动。当时，Science、Nature Medicine 等期刊纷纷发表评论表示支持。接下来的十几年里，基于上述理论的指导全球多家实验室均有尝试临床试验，主要使用的是抑制血管内皮生长因子的贝伐珠单抗（Bevacizumab）。
不幸的是，临床研究结果表明对于大多数恶性肿瘤，贝伐珠单抗并不能产生有效作用。多数情况下，人们只能观察到短暂且微弱的血管改变结果，而且该理论并不能显著促进 T 细胞进入肿瘤。这项失败的临床结果，让学界、业界以及肿瘤患者都倍感失望，整个肿瘤血管研究领域也因此陷入困境。
在科研“荒地”披荆斩棘，他将血管重塑用于癌症免疫治疗
十年前左右，华人学者樊懿应聘获得宾夕法尼亚大学的教职，并组建一支肿瘤研究团队，目标之一便是尝试开发重塑血管的新型治疗方案。
图 | 樊懿（来源：樊懿）宾夕法尼亚大学一直被认为是基因治疗和癌症免疫治疗研究的“圣地”，这里有被誉为 “CAR-T 免疫治疗之父”卡尔·玖恩（Carl June）教授在内的众多研究先驱。
而和其他免疫治疗团队不同的是，樊懿实验室并未聚焦在传统的 T 细胞基因改造的研究，而是着重探索肿瘤内部的微环境。也就是说，该团队是一个从事免疫治疗但却不研究免疫 T 细胞的课题组。
多年来，樊懿和同事致力于肿瘤、血管、免疫和干细胞之间的交叉学科的研究，其中一个研究方向便是改造肿瘤血管。
在正式开始之前，他和团队一直在思考靶向血管生长因子抗肿瘤失败的背后原因：是否是因为此前忽略了一些更重要的通路？
一番思考之后樊懿课题组决定另辟蹊径，不去关注那些外在的生长因子，转向研究内在的血管细胞基因重塑。由于此前领域内临床试验的失败，当时在肿瘤血管生物学领域里，无论是科研经费、还是人员数量都出现了大面积下滑。
再加上樊懿实验室当时提出的新理论是个冷门方向，让这支刚刚成立的课题组颇感不顺，特别是在基金申请和论文发表上。当时。甚至有同事善意地建议他们换一个热门的研究方向。
但是，樊懿给团队定下的座右铭是“放弃总是言之过早”。对他和团队来说，科研好比是大海泛舟，随波逐流固然省时省力，但是逆水行舟却更具挑战之乐。
几年之后，就在启动经费即将告罄的时候，课题组的一系列论文开始得到认可并陆续见刊，这些论文分别发表在 Journal of Clinical Investigation（JCI）、Nature Communications、和 Science Translational Medicine。
其所提出的新理论也逐渐被学界同行认可，2016 年和 2018 年美国抗癌协会和北美血管生物学组织，分别给樊懿颁发了 Judah Folkman 奖和 Springer 奖，这也激励着他和团队继续探索于“科研无人区”。
随后，他们进行了更大胆、更全面的研究：筛选人类基因组里的所有激酶，借此发现了一个新的治疗靶点 PAK4，相关论文于 2021 年发表在 Nature Cancer。
该项研究表明，抑制 PAK4 可以重组血管内皮细胞的基因表达，从而改善血管功能并促进 T 细胞进入肿瘤，在和 CAR-T 免疫疗法联用时可以带来显著的治疗效果。对于将血管重塑用于癌症免疫治疗来说，这是一次开创性的成功尝试。
肿瘤里的“园丁”这是一项宏大的研究，论文作者多达几十位。它基于该课题组更早之前的一个科学假设：即代谢紊乱可能是血管病变的一个决定性因素，并且有望成为一个新的治疗靶点。
但在之前，对于血管细胞在肿瘤里的代谢方式学界知之甚少。领域内几乎是一片空白，并没有成熟的研究体系可以借鉴。
樊懿说：“我的博士生张铎既有才华又有进取心，入组时他就表示愿意接受这个挑战。后来我们几乎从零开始，逐一克服在单细胞基因表达分析、转基因动物模型、以及三维血管成像等在技术和资源上的困难，耗时五年之久终于完成本次项目。”
尤其值得一提的是，在做代谢产物研究的时候，由于质谱灵敏度和通量等问题，导致他们无法有效追踪葡萄糖来源的碳转移，一度曾让分子机理研究面临中断。幸好他们得到了斯坦福大学叶江滨教授的帮助，最终精准捕捉到 PHGDH 调控下的细胞代谢变化。
总而言之，在这篇发表在 Cell Metabolism 的论文里，樊懿团队首次系统性地研究了肿瘤内皮细胞的各种代谢途径的变化，并发现 PHGDH 介导的丝氨酸代谢是其中改变最大的通路。
通过基因敲除和药理学的方法，他们发现降低 PHGDH 的表达或活性，可以产生重塑血管的作用。好比园丁剪掉不好的枝条，树木就能生长得更好一样——在降低 PHGDH 的表达或活性之后，肿瘤里的血管也会更加顺畅，从而能让大量免疫 T 细胞进入肿瘤。
并且，由于 PHGDH 介导的代谢反应，血管内皮细胞会产生很多免疫抑制的代谢产物。这意味着抑制 PHGDH 也能减少血管内皮细胞在血管旁边的堆积，从而让穿过血管的 T 细胞具备更高的活性。
（来源：Cell Metabolism）受到上述实验结果的启发，课题组将靶向 PHGDH 和 CAR-T 免疫疗法进行联合治疗，结果在两种动物肿瘤模型里都显示出不错的治疗效果。
他们发现，联合治疗可以显著抑制所有的肿瘤生长，并且能够彻底治愈大约 20% 左右的携带肿瘤的动物。这也是学界首次将代谢方法用于重塑血管和肿瘤免疫治疗，因此他们希望未来在人体临床实验里也能看到显著的治疗效果。
另据悉，通过本次研究该团队发现了一个新的血管代谢靶点，并发现其对肿瘤免疫具备直接的调控作用。对于大多数实体肿瘤来说，目前的 CAR-T 免疫疗法均未起到较好的疗效。以此，他们希望通过 CAR T 免疫疗法联用本次研发的代谢治疗法，给恶性肿瘤的临床治疗带来有效策略。
考虑到该成果的潜在临床价值，针对相关小分子抑制剂、以及实验室开发的大分子纳米核酸颗粒药物，课题组已经申请了国际专利。樊懿非常希望这项成果可以迅速转化，为恶性实体肿瘤患者带来新的药物。
参考资料：1.Zhang, D., Li, A. M., Hu, G., Huang, M., Yang, F., Zhang, L., ... & Fan, Y. (2023). PHGDH-mediated endothelial metabolism drives glioblastoma resistance to chimeric antigen receptor T cell immunotherapy. Cell Metabolism, 35(3), 517-534.
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