连发两篇！仁济医院发现肿瘤免疫治疗新靶点

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院干细胞中心、肿瘤系统医学全国重点实验室桂俊团队同合作者揭示了肿瘤免疫治疗新靶点，为开发新的肿瘤免疫治疗手段提供了新思路。相关研究分别发表于《细胞—代谢》和《先进科学》。

由于肿瘤微环境（TME）整体呈免疫抑制状态，限制了肿瘤免疫疗法的治疗效果，临床中仅有部分患者能够从免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗中获益，开发新的联合治疗方法十分必要。 

在第一项研究中，团队利用Proteome Profiler固相抗体芯片对多种肿瘤细胞的分泌蛋白因子进行高通量分析，发现成纤维细胞生长因子21（FGF21）是共同高表达的分泌因子之一，且表达水平与肠癌等肿瘤患者的预后呈显著负相关。后续的系列动物和细胞实验证明，FGF21通过改变TME（尤其是适应性免疫应答）促进肿瘤的进展，并直接抑制CD8+T细胞的杀伤性功能。

分子机制研究表明，FGF21通过与活化的CD8+T细胞上FGFR1-KLB受体复合物结合，持续激活AKT-mTORC1-SREBP1信号通路，致使胆固醇合成过量，从而诱导CD8+T细胞功能耗竭。研究人员使用FGF21中和抗体阻断其增强信号后，CD8+T细胞功能显著恢复，肿瘤生长被抑制。研究还发现，FGF21中和抗体与PD-1抗体联合使用呈现出显著的协同治疗效果。此外，注射FGF21中和抗体并不影响野生型荷瘤小鼠的正常生理代谢，暗示FGF21是一个安全有效的潜在免疫治疗靶点。

图片来源于《细胞—代谢》

另一项研究则揭示了单原子锰（Mn）-N/C纳米酶诱导I型干扰素信号促进抗肿瘤免疫反应的机制。

团队设计合成了一种具有高效类过氧化物酶活性的新型单原子锰纳米酶（Mn-N/C），可显著促进活性氧（ROS）生成，致使肿瘤细胞免疫原性死亡（ICD），促进胞质DNA释放。Mn-N/C可以解离出Mn2+，与胞质DNA协同激活cGAS-STING信号通路，刺激I型干扰素产生，促进树突状细胞交叉抗原递呈，增强CD8+T细胞免疫应答。研究表明，Mn-N/C与PD-L1抗体表现出良好的协同治疗效果，为肿瘤免疫治疗提供新的策略。

图片来源于《先进科学》

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.01.005

https://doi.org/10.1002/advs.202305979