神经修复领域有自己的悟空

来源：远川研究所

这个世界需要英雄。

十年以前，一场冰桶挑战曾经风靡全球。彼时，无数体育明星和社会名流参与其中。

ALS冰桶挑战赛（ALS Ice Bucket Challenge）要求参与者发布自己被“冰水灌顶”的视频，然后便可以“点名”其他好友来参与挑战。活动规定，被邀请者可以选择接受挑战，也可以选择为对抗渐冻症（肌萎缩侧索硬化症，ALS）捐出100美元。

发起这项运动的皮特·弗拉特斯（Pete Frates），正是一位渐冻症患者。而在患病前，他是一名棒球运动员，2011年在比赛中手腕被快球击中，之后被发现患有渐冻症。

这项挑战帮助渐冻症研究筹集到至少2.2亿美元。2019年，皮特·弗拉特斯去世，终年34岁。渐冻症协会表达了对弗拉特斯的悼念：“皮特·弗拉特斯永远地改变了渐冻症的发展轨迹”。

2021年7月30日，蔡磊在北京，发起了第二次冰桶挑战，开启了“破冰之旅”。

无药可用

作为一种罕见病，渐冻症算是成名已久。

神经病学之父，让-马丁·夏科（Jean-Martin Charcot）于 1874 年首次描述了渐冻症的主要症状，并命名为Amyotrophic lateral sclerosis（肌萎缩侧索硬化症）。

1939年5月，MLB历史上最伟大的一垒手，“铁马”卢·贾里格（Lou Gehrig）因为身体不适，终止了连续2130场出赛记录。之后，他被确诊为渐冻症。

1939年7月4日，卢·贾里格在洋基体育场发表了他的告别演说，从此渐冻症开始为人所知。在美国，渐冻症又被称为卢·贾里格病。

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可是一百多年以来，渐冻症一直处于无药可用的状态。

目前，临床上常用的依达拉奉，利鲁唑等药物，都只能延长几个月的寿命。以至于，Biogen公司的Tofersen，一款III期临床失败的药物，就因为针对SOD1突变的机理明确，也被FDA和EMA批准上市。

AMX0035已接近退市

事实上，不仅渐冻症处于无药可用的尴尬状态。几乎所有的神经退行性疾病（Neurodegenerative disease，ND）也是同样的状态。

世界上四大神经退行性疾病分别为阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS)以及亨廷顿病（Huntington's disease，HD）。这些疾病以慢性、进行性神经功能损害为特征，目前都无法彻底治愈。

 C9orf72 在细胞核中调控 DNA 损伤修复的新功能，何丽莹

以大众熟知的老年痴呆症（阿尔茨海默症）为例，成药率仅为0.5%，让无数英雄尽折腰。以至于存在30年的Aβ致病假说都开始摇摇欲坠。

为什么这么难？

最关键的一点，是在于神经退行性疾病的发病机制尚不完全清楚，这使得研发针对特定靶点的药物变得困难。就好比游戏BOSS已经达到“无招胜有招”的境界，动不动就是0帧起手。

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以渐冻症为例，自 1993 年发现第一个 ALS 突变基因 SOD1 起，研究人员对 ALS 已经开展了约 30 年的研究，但越研究越复杂。

上文提到的Tofersen，针对罕见病ALS中占比2%的SOD1单基因突变，历经九九八十一难，最后III期临床依然没能到达主要终点。最后还是靠FDA网开一面，才能上市“满足患者迫切的临床需求”。

其次，神经系统的复杂性使得药物研发更加困难。

目前，人类所知的最为复杂的“神经网络”，恰恰就在我们每个人体内。人类的神经系统包含大约860亿个神经元，这些神经元的轴突长度从200微米到1米多，它们通过复杂的网络相互连接，让我们得以感知，思考，运动。

同时，与身体的其他细胞不同，大多数神经元在成熟后就失去了再生能力，典型的“死一个少一个”。

所以，当人类的平均寿命从30岁飞跃到70岁的时候，神经退行性疾病的发病率也迎来的飞跃。

开玩笑的说，上帝设计人体的时候，并没有想过人类能如此长寿，没有配置好足够耐用的网络设备。

而当人类逐步老去，体内的蛋白质开始不停的出现错误折叠。在大部分情况下，我们的免疫系统会清理这些错误。但是，当这些错误在神经系统上累积之后，各种神经退行性疾病就开始出现了。

从这个意义上说，神经退行性疾病是衰老的重要一环，而神经修复无异于“逆天而行”。

逆流而上

现任宇宙第一大药厂礼来（LLY.US），市值达到了前无古人的8500亿美元。表面上看是踩中了GLP-1的超级大风口。

但更深层次的原因，则是礼来在阿尔茨海默病（AD）领域的野心和积累。

2024年7月2日，FDA批准了礼来的阿尔兹海默病新药Kisunla（通用名：donanemab，多奈单抗）。

这是一款针对阿尔茨海默病（AD）病理蛋白——β淀粉样蛋白（Aβ）的抗体药物。用于治疗出现早期症状的阿尔茨海默病患者，包括轻度认知障碍（MCI）患者以及处于轻度痴呆阶段的阿尔茨海默病患者。

在此之前，礼来已在AD研发领域投入了超过80亿美元。 

在神经退行性疾病治疗市场方面，根据Mordor Intelligence的报告，预计2024年市场规模将达到551.2亿美元，到2029年将达到778.2亿美元。

广阔的市场和贫瘠的可选药物。无数MNC在AD等领域疯狂撒币，正是希望征服这“最后的蓝海”。

在国内，也有不少企业敢于挑战神经修复领域。

位于北京石景山的达尔文细胞生物，凭借全球首研的蛋白聚合物提取技术，在神经修复领域逆流而上。

目前适应症为脑卒中、渐冻症、阿尔茨海默病的1类生物药“阿利妥”，依靠突破性的药效实验数据，已经在首都医科大学附属天坛医院同期开展罕见病--渐冻症的“IIT”（研究者发起的临床研究）双盲临床实验。在这项研究中中，“阿利妥”展示出了突破性的疗效。

在ALS药物的临床研究中，会用到一套量化的指标，被称为ALSFRS-R量表（探讨肌萎缩侧索硬化症功能评分量表）的评分。这个量表包含12个问题，评估渐冻症病人说话，吞咽，行走，呼吸等12个项目能自主能力。 

对于渐冻症患者来说，从患病开始，就将面对着评分的不断下滑。

以SOD1基因突变的侵袭性渐冻症患者为例，他们的ALSFRS-R评分通常每个月损失1-1.5分。而当这个评分低于19分之后，就意味着患者已经完全丧失自理能力，甚至连呼吸都不能自主进行，需要借助呼吸机。

减缓、阻止，甚至逆转评分下降的趋势，提升患者的生存质量，是治疗渐冻症的核心目标。之前获批的四款ALS药物或疗法，除Tofersen外，均未能有效减缓ALSFRS-R评分的下降速度。

治疗渐冻症这样的复杂疾病，就像一条困难重重的取经路，要克服诸多的障碍。传统针对特定靶点的药物研发策略，在应对致病机理复杂多样的疾病时效果不尽如人意，药物进入临床后难以走到终点。

达尔文则采用了多靶点的治疗策略，研发的药物一方面调节线粒体和溶酶体功能，增加能量代谢和异常积累蛋白的清除，一方面降低氧化损伤，抑制神经炎症，实现了减少神经元死亡，促进轴突生长和突触再生的功能，从而促进神经系统的形态修复与功能恢复。

让药物通过血脑屏障进入中枢神经系统也是这条路上的一道难关。达尔文通过独有的蛋白聚合物提取技术，获得了血脑屏障透过能力大幅提升的纳米蛋白颗粒。

正是在跨过了重重障碍之后，达尔文公司终于走通了这条路，推出了神经修复创新药-阿利妥。阿利妥在北京天坛医院开展的罕见病渐冻症的 IIT临床试验结果显示出突破性疗效，是目前唯一能够逆转ALSFRS-R评分下降趋势的创新生物药。

学会了72变，既能大闹天宫，也能西天取经。随着研究的深入，多靶点的研究策略展现出了更大的潜力。结果证实，阿利妥不仅能加快渐冻症患者中错误折叠的TDP-43蛋白的清除，对阿尔兹海默、帕金森病等相关的tau、Aβ等致病蛋白也有作用，为阿利妥在其他难治性神经疾病中的应用开辟了方向。

驶向蓝海

每一款创新药都是一款3A大作——大量投入（A lot of money）、大量资源（A lot of resources）、大量时间（A lot of time）。

正因如此，仅依靠ALS领域，阿利妥很难实现商业化上的成功。目前，除了ALS领域，阿利妥还在推进脑卒中和阿尔茨海默症等方面的临床研究。

脑卒（cu）中，就是俗称的中风，是我国居民的首要死亡原因。我国每年有超过200万人死于脑卒中，脑卒中后遗症患者多达1700万。

《中国阿尔茨海默病报告2024》显示，中国目前有AD患者近1700万例。业内人士判断，因为较低的诊断率，实际患者可能比这个数字更多。

毫无疑问，神经修复是一个千亿级别的蓝海市场。

达尔文细胞生物又是凭什么征服这一片蓝海呢？

靠的是20年持续投入聚焦神经修复性创新药研发带来的技术基础。从干细胞技术到外泌体技术再到全球首创的民族自主生物技术ECIWEP，终于实现了从细胞中稳定靶向地提取用于修复治疗的关键物质-蛋白及多肽组合物——蛋白聚合物。

以“干细胞应激诱导技术”与“功能蛋白发现与筛选技术” 为基础。推进两大业务管线，一个是围绕着神经修复的创新药。另外一个是围绕着关节修复材料做的第三类医疗器械。

在政府的支持下，达尔文细胞生物成为北京科协科创联合体牵头单位、并作为牵头单位与首钢创业公社平台及同业联盟申请了北京神经修复产业创新中心，目前正在申请北京市未来产业研究基地。对于达尔文来说，将“阿利妥”推向商业化只是成功的第一步，带动中国神经修复产业的蓬勃发展，才是更大的胜利。

尾声

从《一公升眼泪》到《渐冻人生》，从斯蒂芬·霍金到彼得·斯科特·摩根（半机械人）。渐冻症从不缺少感动和关注。

但如同蔡磊这样直面天命的斗士，却是凤毛麟角。

在蔡磊及其团队的努力下，让ALS临床提速超过了约20倍，推动更多ALS药物进入研发，相当于把中国渐冻症药物研发提速了约50倍（根据2023亚布力中国企业家论坛年会上蔡磊演讲公布数据推算）。

在这场与生命赛跑的队列中，达尔文生物也是其中之一。

在神经修复领域，饱受折磨的患者们正在翘首等待他们的悟空——金猴奋起千钧棒,玉宇澄清万古埃。

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