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“畜禽重大疫病防控与高效安全养殖综合技术研发”重点专项④
项目以狂犬病病毒、乙型脑炎病毒等神经嗜性病毒为模型，深入探究其致病与免疫机制，不仅可以为狂犬病、乙型脑炎等神经嗜性人兽共患病的药物设计及源头防控提供科学依据，而且可以为其他神经嗜性人兽共患病的研究提供重要借鉴。
曹胜波 华中农业大学教授
中枢神经系统是人和动物机体的“指挥中心”，也是机体的最后一道防线。一旦失守，抵抗力系统将会全线崩溃，生命也可能戛然而止。生活中，一些病原微生物具有靶向入侵中枢神经系统的“特殊嗜好”，我们称之为神经嗜性病原。该类病原种类繁多，对人类和动物健康危害巨大。
据统计，近年来，约50％的新发病毒性传染病会导致人和动物患脑炎或严重的神经症状，其中近80％又属于人兽共患传染病。随着环境、气候等因素的变化，具有神经嗜性、能引发神经症状的病原种类正日趋增多，神经嗜性病原防控的形势更加严峻。
6月20日，科技日报记者从科技部中国农村技术开发中心获悉，国家重点研发计划“畜禽重大疫病防控与高效安全养殖综合技术研发”重点专项项目“重要神经嗜性人兽共患病免疫与致病机制研究”取得了显著成效和突破，在狂犬病病毒入侵受体的发掘、乙型脑炎病毒和寨卡病毒等蚊媒病传播机制领域取得了重大突破。
“重要神经嗜性人兽共患病免疫与致病机制研究”项目主持人、华中农业大学教授曹胜波告诉科技日报记者，项目以狂犬病病毒、乙型脑炎病毒等神经嗜性病毒为模型，深入探究其致病与免疫机制，不仅可以为狂犬病、乙型脑炎等神经嗜性人兽共患病的药物设计及源头防控提供科学依据，而且可以为其他神经嗜性人兽共患病的研究提供重要借鉴。
重点探寻病原与宿主相互作用机制
项目研究人员、华中农业大学教授赵凌解释，神经嗜性病原感染宿主多，与宿主互作机制复杂，且又具有靶向神经系统的显著特点，其免疫与致病机制是研究需要突破的难点。
“例如，狂犬病病毒靶向神经元细胞，其感染神经元细胞及诱导神经损伤的机制仍不清楚，因此，寻找病毒入侵神经元的关键受体、解析病毒诱导神经损伤的关键开关，既是本项目研究的难点，又是突破狂犬病治疗难题的关键。”赵凌说。
为此，赵凌团队找到了一种与狂犬病感染相关的lncRNA EDAL分子，发现其具有抑制脑内狂犬病病毒复制的独特功能，从而揭示了lncRNA EDAL是抑制狂犬病病毒在脑内复制的关键分子。
中国农科院哈尔滨兽医研究所副研究员帅磊介绍，作为项目参加单位，哈尔滨兽医研究所根据宿主全基因组RNA干扰策略，发现了代谢型谷氨酸受体2（mGluR2）在狂犬病病毒入侵过程中发挥重要作用，证明了其是狂犬病病毒入侵中枢神经系统的全新受体。
“上述两项研究找到了狂犬病病毒的关键受体及脑内抑制狂犬病毒的重要靶点，为狂犬病治疗药物研发奠定了基础，也为治疗该病带来了希望。”赵凌说。
除此以外，项目课题骨干、清华大学医学院研究员程功课题组揭示了寨卡病毒的NS1蛋白具有辅助病毒感染蚊虫的功能，指出了由于病毒位点发生突变，导致亚洲系寨卡病毒感染埃及伊蚊的能力增强，为解释近年来寨卡病毒暴发提供了科学依据，同时也为蚊媒病毒新型阻断疫苗研发开辟了一种全新思路。相关研究成果发表于《自然》（Nature）等权威期刊。
揭示我国狂犬病病毒、乙脑病毒流行特征
曹胜波介绍，项目主要从狂犬病病毒和乙型脑炎病毒等典型的神经嗜性病原的病原生态学与传播机制、感染与复制机制、与宿主免疫系统相互作用机制、入侵神经系统及其诱导神经损伤的分子机制等4个阶段开展攻关研究。
在乙型脑炎病毒诱导神经炎症方面，华中农业大学教授叶静发现了该病毒感染可以导致一系列宿主蛋白磷酸化水平发生显著变化，并揭示JNK1蛋白在该病毒引起的神经炎症中发挥了重要作用，从而利用JNK抑制剂能有效缓解乙型脑炎病毒引起的神经炎症反应、降低动物的死亡率，这为深入解析乙型脑炎病毒致病机制、发现乙型脑炎治疗新靶标、建立基于抑制中枢神经系统炎症反应的病毒性脑炎治疗新方法提供了重要科学依据。
同时，项目开展了狂犬病病毒、乙型脑炎病毒的病原生态学和分子流行病学研究，并揭示了我国狂犬病毒、乙型脑炎病毒的流行特征，助力狂犬病和乙型脑炎的科学防控。
“项目发现我国狂犬病病毒有从野生动物向犬、向人传播的新趋势，其中狐狸已成为我国家畜狂犬病的第二大传染源。通过分子流行病学分析，项目提出了我国狂犬病One Health防控策略，即同一健康策略，指人类健康和动物健康息息相关，不可分割。”军事医学科学院军事兽医研究所副研究员冯烨说。
此外，在乙型脑炎方面，该项目揭示了我国乙型脑炎流行区域向西、向北扩散的趋势，优势基因型由基因Ⅲ型向Ⅰ型转换的变化特征。
2018年夏季，我国宁夏、甘肃等地突发乙型脑炎疫情。项目参与单位中国疾病预防控制中心王环宇研究员团队快速确定了疫情病原、当地优势蚊种、蚊中病毒的阳性率及其基因型，并迅速对疫区人群进行紧急免疫接种。
“项目团队中人医与兽医密切合作，共同开展蚊虫消杀、技术培训及动物的免疫接种等工作，及时处置并有效防控了宁夏等地乙型脑炎疫情。”王环宇说。
狂犬病致病机制是未来的主攻方向
“项目取得了一系列突破，以下几个方面起到重要作用。”曹胜波说，首先，项目团队汇聚了我国从事狂犬病病毒、乙型脑炎病毒等神经嗜性病毒研究的共14个单位的38位研究骨干。
其次，兽医与人医的协同合作是开展人兽共患病研究和防控的重要组织方式。60%的人类传染病是人兽共患病，75％的人类新发传染病来源于动物。因此，在One Health的新理念下，人兽共患病的研究与防控，迫切需要兽医与人医的密切合作。
第三，学科交叉融合是破解科学难题的重要途径。项目成员的学科背景涵盖了病毒学、神经生物学、免疫学等多个学科领域，可以实现优势互补、协同创新，最终联手解决领域内的重要科学问题。
“本项目管理单位科技部中国农村技术开发中心在项目的组织实施及管理方面发挥着重要的指导作用。如提出‘全链条设计，一体化实施’管理模式，以及‘绩效四问’的评价体系等均有效推动了项目的顺利实施和项目标志性成果的凝练，使项目的研究成果产生更好的社会和经济效益。”曹胜波指出。
本项目目前虽已取得多项重要研究成果，但在神经嗜性人兽共患病的研究领域还有很多尚未解决的科学问题。
狂犬病是一种古老的人兽共患病，其发病后死亡率几乎为100%，目前仍没有有效的治疗方法。“虽然本项目的重要进展给狂犬病的治疗带来了希望，但彻底破解狂犬病治疗的世界难题仍然任重道远。因此，狂犬病致病机制的深入探索将是本项目团队未来的主攻方向。后期，项目团队将从代谢和神经损伤修复方面寻找突破口，在清除中枢神经系统中狂犬病病毒的同时，对神经损伤进行修复，以期找到狂犬病的临床治疗方法。”曹胜波说。
此外，项目团队的流行病学研究表明，我国乙型脑炎病毒和狂犬病病毒在宿主中的分布特征、遗传演化、优势基因型转化等流行特点正在发生改变，而持续跟踪这些人兽共患病的流行传播规律，对于疫病的源头防控意义重大。
“总之，神经嗜性人兽共患病种类繁多、危害巨大，防控形势依然严峻，需要我们围绕这一国家重大需求和重要领域，针对新的科学问题，持续深入开展研究，为此类疫病防控提供科技支撑。”曹胜波说。
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