怎样制造世界上最小的机器？

　　文章来源：大象公会

　　世界上最小的机器，肉眼看不见，比细胞还小。在它所行走的微观江湖，通行的法则不同于我们已熟悉的法则。研发这样的机器，是科学家和企业家的共同梦想，比如刚卸任拼多多董事长的黄峥就提出——是否可以研发出蛋白质机器人，进入人体的脑部血管进行疏通，避免中风？

　　文|朱不换

　　如果李白穿越到现代，他最惊讶的地方想必是，现代社会充满了各种各种的机器：手机、汽车、洗衣机……这些机器转动着，闪烁着，替我们劳累，供我们享乐。

　　和 1300 年前的李白相比，我们体内生物基因的进化其实微乎其微，天生的脑瓜并不比李白更聪明，也没有像八臂哪吒般进化出更多的胳膊。

　　现代社会的硬件进化主要来自机器。如果把一台机器比作一个人，那么钢铁、合金等机器材料革新相当于皮肤和骨骼的进化；蒸汽、燃油、电力等动力革新相当于肌肉的进化；而计算机和通讯等信号控制、传输的革新相当于神经系统的进化。机器充当了我们的扩展躯体，让我们能神机妙算、上天入地，搬山填海。

‘振华 30’起重船对港珠澳大桥沉管隧道接头进行吊装对接。‘振华 30’已能举起万吨巨轮

　　不过，当代机器善于举‘大’，但还不太善于举‘小’。海上起重船能轻易举起万吨巨轮，但仍然没有机器能让人随心所欲的拧转、缝合单独一枚细胞线粒体。

　　要开拓这片陌生的微观海域，人类需要建造世界上最小的机器——分子机器，尤其是蛋白质机器。

　　世界上最小的机器

　　所谓分子机器，也就是由单个分子为部件组成的纳米尺度的机器。乍一看，似乎不太难，只要把所需的几个分子，像拼搭乐高积木一样连接在一起，不就行了吗？

　　然而，现实要困难得多。因为，在纳米级的分子森林里，世界的规则和我们熟悉的日常环境差异极大。

　　在肉眼可见可触的宏观世界，物体的质量和动量（质量乘以速度）主导了物体的运动方式。比如，哺乳动物只要块头大、出击快，就容易克敌自保，令大象、狮子成为陆地动物的王者。

　　而当物体尺度缩小到微米以下时，主导物体运动的是物体的所受的粘性力，以及周遭微粒的布朗运动。质量和动量变得没那么重要了。

　　这是因为，一方面，微观物体的表面积与体积的比值变得极大，令物体之间变得十分黏滞牵扯。比如，人类 DNA 总长度达 1.8 米，却蜷曲在直径 6 微米的细胞核内，这相当于把从北京到石家庄的铁轨揉起来放进一间卧室。

　　另一方面，微观物体总是受着周围的气体、液体分子的不断撞击，呈现随机的布朗运动。

　　如果要在亚微米尺度上驾驶一艘小船，就相当于在一个翻滚着粘稠浆糊的沼泽中漂流，时时刻刻有湿漉漉的巨大鸟窝、树冠和水草堆从四面八方向你砸来，让船在液面上胡乱起伏打转。

　　因此，一台可行的分子机器，必须能在高粘度环境中灵活运动，也要能利用微粒布朗运动的狂风，而非与之死硬对抗。

　　在现代分子科技成熟之前，物理学大师们就曾为这个问题挠破了头。为了驯服布朗运动，他们想出了弹簧门、看门妖和棘爪等千奇百怪的方案。

　　弹簧门，看门妖和棘爪

　　怎样把微粒布朗运动的混乱狂风，驯化成分子机器航行所需的单向风？这个问题可以简化为一个思想实验：如果左右两个微观盒子里都装有空气微粒，怎么让微粒只准从左向右，不准从右向左？

　　统计物理学先驱斯莫鲁霍夫斯基想到的办法，是在两个盒子之间装一个单向弹簧门，令向右运动的微粒可以冲开门缝，而向左运动的粒子却会被门挡住。这样，不就实现了粒子单向运动了吗？

　　然而，这个设计违反了热力学第二定律：这两个盒子组成的孤立系统的熵理应趋于增加，粒子趋向均衡的无序分布。让粒子经过弹簧门涌向右侧盒子，就像让打碎的花瓶渣飞起来重塑花瓶一样，近乎不可能。

　　在现实中，盒子中间弹簧门被微粒吹开的时间会越来越长，无法关上，根本无法起到单向阀门的作用。

　　而麦克斯韦的设想，是雇两个妖精来为两个盒子中间的通道守门。

•麦克斯韦温度妖（a）和麦克斯韦压力妖（b）

　　其中，温度妖可以检测记录每个微粒的速率，只允许高速微粒向左穿门，只允许低速微粒向右穿门。这样，高速和低速微粒就会朝相反的方向聚集。

　　而压力妖可以检测记录每个微粒的运动方向，只允许右侧盒子的微粒向左通过。这样，可以实现微粒从右向左的单向运动。

　　表面上看，麦克斯韦的两个妖怪也减少了系统的熵，违反了热力学法则。不过，人们可以用两个微型内存来替代妖怪的记录工作。每次内存写满时，都要擦除清零，令内存从有序低熵状态回到无序高熵状态。内存清零造成的高熵，可以抵消妖怪守门引起的低熵。

　　麦克斯韦在世时，这还只是一个思想实验。到了 2007 年，化学家利用分子环在长链上的移动，造出了分子尺度的麦克斯韦压力妖：

•当标记为红色的分子环处于蓝色地段时，它可以自由沿链移动，进入右侧；处于绿色地段时则会被卡住，无法返回左侧。蓝、绿两个地段的位置信息变化，充当了麦克斯韦妖的内存记录/清零功能

　　物理学家费曼则想到了使用棘轮装置，来驯服布朗运动。

在棘轮/棘爪装置中，左侧棘轮本来可以朝顺时针、逆时针两个方向运动，但右侧的棘爪只允许棘轮顺时针转动，否则就会被卡住

费曼棘轮

　　按费曼的设想，右侧盒子中的布朗运动微粒会撞击叶片，如果顺时针撞击，就会转动棘轮，拉升中间的球体；如果逆时针撞击，棘轮会被棘爪卡住不动。这样，右盒微粒的散漫布朗运动，就可以引起中间球体的单向抬升。

　　听起来像一台永动机，哪有这样的好事？实际上，如果左右盒子温度相同，左侧的棘轮会陷入来回抖动，根本无法抬升球体。

　　不过，如果右盒的温度高于左盒，棘轮装置就可以正常工作、抬升球体。这时，整个装置相当于一个类似蒸汽机的微型热机，是利用右盒的热能对球体做功。

　　由于利用了两个区隔空间之间的热量差，费曼棘轮也被称为能量棘轮。2002 年，莱曼等学者通过控制电势，造出了分子尺度的能量棘轮：

通过周期性的改变微粒的电势（由波浪线表示），可以令布朗运动的粒子向右单向挪动。电势的闭与开，起到了费曼棘爪的‘松’与‘卡’的作用

　　麦克斯韦与费曼也许没有想到，当代大部分分子机器都采用了多年前他们异想天开思想实验的设计。

　　不过，仅仅理论设计是不够的。要在微观世界的浆糊沼泽中驾车遨游，轴承在哪里？轮子在哪里？车在哪里？这些都有赖实验科学家的锻造。

　　用分子制轴，做轮，造车

　　2016 年的诺贝尔化学奖颁给了索瓦奇、斯托达特、费林加三位化学家，因为他们为世界上最小的机器——分子机器造出了轴承、轮子和车。

　　绝大部分机器要执行运动任务，首先要能实现两个部件之间受约束的相互运动。比如，三轮车能前进，是因为车轮的轴与车身的轴承套在一起，能相互转动。如果把两者焊死，车就无法转动前进。

　　1983 年，索瓦奇成功将两个环状分子套接起来，形成了索烃。这两个互相套在一起的环，为分子机器提供了基本的轴和轴承结构。

　　有了轴承，就可以造轮子了。1991 年，斯托达特利用轮烷造出了分子轮子。他将分子环穿到分子轴上，令环能够沿轴移动。而且，可以用化学和光刺激来控制环在轴的各个位置上的动与停。最基本的分子轮子问世。

　　轮子有了，不过，轮子的动力从哪里来？

　　1999 年，费加林研发了人造分子马达，可以利用紫外线推动分子叶片沿相同方向连续旋转。

　　利用分子马达方法，他还造出了一辆四驱纳米车：

　　上述几项诺贝尔奖发明，大都在上世纪末就已问世。既然早在 20 年前，人们就已造出了分子机器的几个基本部件，轴承，轮子和马达，那么，我们为何至今仍未迈入分子机器的应用时代？

　　这让不少科学家怀疑，也许我们在设计分子机器时，不应以汽车等大型机械为榜样，而应把目光投向细胞内的天然分子机器——蛋白质机器。那大概才是效仿学习的方向。

　　这些天然分子机器与上面的人造分子机器共享相似的运行原理，但结构和功能都更复杂，更能适应粘稠、散热快、充斥布朗运动的微观环境。

　　细胞工厂里的蛋白机器

　　其实，人体的每个细胞都是一个巨大的机器工厂。

　　有的分子机器（驱动蛋白）运送货物：

　　•负重行走的驱动蛋白

　　有的分子机器（核糖体）帮助细胞把氨基酸组装成蛋白质：

　　有的分子机器（解旋酶）能分离DNA链条，让细胞得以复制繁殖：

　　而这些细胞内分子机器，大部分都是蛋白质机器。

　　破解蛋白质机器之谜，将为我们提供解决食物、医疗、环境等问题的科技钥匙。例如，人们为了治病而口服药物、进行化疗等，都是在对体内自身细胞和有害单元进行无差别打击，伤敌亦自伤；而蛋白质机器将有可能深入人体，对病害进行精准定位和打击。在精准医疗、分子农业、微系统操控等许多领域，都有蛋白质机器的应用前景。

　　对蛋白质机器的探索和开发，既需要尖端科技的助力，也需要人的直观想象力。

　　2020 年，人工智能超级系统 DeepMind 实现了蛋白质结构预测的效率突破。在挑战赛中，DeepMind AlphaFold 战胜了近 100 个人类团队。在中等难度蛋白质靶标比赛中，人类平均成绩 75 分，而 AlphaFold 成绩达 90 分。

　　不过，在蛋白质研究的疑难领域，人类想象力仍不可或缺。即使是人类业余爱好者，也可以通过摆弄 FoldIt 这样的蛋白质折叠游戏，帮助科学家探索前沿的蛋白质结构。

　　•玩家通过尝试蛋白质的各种奇妙折叠，可以挑战积分奖励。一些 FoldIt 玩家通过个别署名或‘ FoldIt Players ’的集体称呼，已协助发表了多篇科研论文

由黄峥及拼多多创始团队设立的繁星公益基金，向浙江大学发起捐赠，设立‘浙江大学上海高等研究院繁星科学基金’，也希望为蛋白质机器的探索奉献力量。据了解，作为第一期资助，繁星公益基金将在未来 3-5 年向浙江大学教育基金会捐助 1 亿美元，用于‘计算+生物医疗’‘ 计算+农业食品’和‘先进计算’三个创新实验室的科学研究项目。