科学好故事|病毒创造了细胞核？我们究竟从何而来

　　来源：Quanta Magazine

　　撰写：克里斯蒂·威尔考克斯（Christie Wilcox）

　　翻译：任天

　　尽管动物、植物、真菌和原生动物的细胞千差万别，但它们都有一个显著的特征：细胞核。这是一个封闭式（以核孔作为物质进出通道）的膜状细胞器，包裹着细胞中大多数的遗传物质。尽管细胞中也有其他的细胞器，比如产生能量的线粒体，但细胞核的存在是法国生物学家爱德华·查顿在1925年提出“eukaryotes”（真核生物）这一概念的灵感，它指的是具有“真正内核”的生物。查顿将其他所有生物都认定为“prokaryotes”（原核生物），意即“细胞核出现之前”。从此，有核生命和无核生命的分别便成为生物学的基础。

　　没有人确切知道细胞核是如何进化并产生这种分裂的。然而，越来越多的证据让一些研究人员相信，细胞核可能是通过一种共生关系而产生的，就像人们认为产生线粒体的那样。但这其中存在一个关键的区别：负责产生细胞核的伙伴可能根本不是大家想象中的一个细胞，而是一种病毒。

　　真核生物是什么的问题，正是所谓‘新兴的复杂性’科学的经典例子。早在2001年，研究人员就提出了真核生物细胞核的病毒起源假说，并在今年9月更新了这一理论。这种理论简言之就是，三种生物聚集在一起，形成了一个新的群体，它们最终融合在一起，本质上成为了一种新的生命形式。

在一个细胞内，一个“病毒工厂”（中央左侧的巨大圆形区室）被它所制造的新病毒颗粒（较小的多面体）包围。有些病毒通过引导这些隔层的形成，将自己的DNA与宿主DNA分隔开来。

　　研究人员从一些发现中获得了信心，比如巨型病毒会在原核细胞内建立“病毒工厂”，即与细胞核相似的区室，能够解耦转录（阅读基因）和翻译（构建蛋白质）的过程。但其他大多数研究真核生物起源的研究者并不同意这种看法。

　　病毒：是礼物还是欺骗？

　　科学家普遍认为，真核生物最早出现在25亿至15亿年前。有证据表明，当时有一种细菌在另一种截然不同的原核生物——古菌——内部定居下来，成为了线粒体。但是，关于细胞核的出现，还萦绕着一个更深层次的谜团；没有人知道那个古菌是否已经是一种有细胞核的原始真核生物，抑或是后来才出现了细胞核。

　　任何关于真核生物细胞核起源的故事都需要解释它的几个特征。

　　首先是结构的性质：嵌套的内外膜，以及连接内部和细胞其他部分的孔洞。其次是一种奇怪的分隔方式，能将基因的表达限制在自身内部，而将蛋白质的构建留在外部。一个真正有说服力的起源故事还必须解释为什么细胞核会存在——是什么演化压力促使这些古老的细胞将它们的基因组围拢起来。

　　在过去一个多世纪的大部分时间里，关于细胞核起源的推测都未能回答这其中哪怕一个问题。但在21世纪到来之际，两位研究者各自提出了细胞核形成有赖于病毒的观点。

　　如今已身为东京理科大学的分子生物学家和病毒学家的竹村雅治当年还是名古屋大学的一名研究助理，他在研究细胞中用来复制DNA的DNA聚合酶的生物化学特性时，对细胞核的演化产生了兴趣。他对真核、细菌、古生和病毒的DNA聚合酶进行了系统发育分析，结果显示，有一类病毒（痘病毒）的DNA聚合酶与真核生物的一种主要聚合酶惊人地相似。竹村雅治推测，真核生物的酶最初的起源，正是一些古代痘病毒的贡献。

荧光显微镜下被“美杜莎病毒”（medusavirus）感染的阿米巴原虫。这种病毒的DNA（粉红色）聚集在细胞核内，与变形虫的DNA（蓝色）分隔

　　竹村雅治还发现，痘病毒会在它们所感染细胞的区室内产生并复制。综合这些事实，他提出了一个理论：真核细胞的细胞核来自于这些远古痘病毒形成的一个区室。他在2001年5月的《分子演化杂志》（上发表了这一观点。

　　与此同时，在澳大利亚的菲利普·贝尔基于不同的原因也得出了类似的结论。20世纪90年代初，还是研究生的他对细胞核起源的理论很感兴趣，尤其是细胞核可能像线粒体一样，从一个内共生体发展而来的观点。“看了五分钟，我就想，‘天哪，如果是内共生体，那就不是某种细菌，’”贝尔回忆道。他觉得，细菌和真核生物的基因组有太多的不同，比如真核生物的染色体是线形的，而细菌的染色体往往是圆形的。

　　然而，当贝尔观察病毒的基因组时，他发现痘病毒和真核生物的基因组结构惊人地相似。他说：“我花了九年时间才发表了这个模型的第一个版本。”然后，经过18个月的反复研究，这篇论文才在《分子演化杂志》上发表——比竹村雅治的论文晚了4期。

　　在将近20年后的今天，竹村雅治和菲利普·贝尔都分别更新了他们的假说。竹村雅治的修订版发表于9月3日的《微生物学前沿》网络版，而贝尔的论文发表于9月20日的《病毒研究》。

　　“我又比他晚了”，贝尔笑着说。

　　两位科学家都将最近发现的一组非同寻常的“巨型病毒”作为更新假说的主要原因之一。当他们各自发表最初的理论时，这些病毒是完全未知的。它们的基因组有超过100万个碱基对，在体积上与自由生存的小型细菌不相上下；它们还携带着一些病毒版本的蛋白质基因，所表达的蛋白质参与着细胞的必要过程。因为有证据表明一些蛋白质的真核版本基因来自这些病毒。

　　但最重要的是，这些巨型病毒可以在宿主细胞细胞质中复杂的、自我构建的区室中进行复制，这就是为什么这些病毒（比如痘病毒）被归为“核质巨DNA病毒”（NCLDVs）的原因。演化生物学家表示，对于这些巨型病毒而言，它们所制造的区室就是“像真核生物细胞核一样大的病毒工厂”。很明显，这些由核质巨DNA病毒感染真核生物后所形成的“病毒工厂”也像细胞核一样具有内外膜，巨型病毒可能正是细胞核的起源。

　　细胞核来自于巨型病毒的可能方式有两种，要么是病毒工厂变成了细胞核，要么是原始真核生物的细胞学习了这些病毒，使自己成为某种保护染色体的病毒工厂。

　　竹村雅治认为后者的可能性更大：病毒更多的是在无意中为真核细胞做出了贡献，既激发了古菌开始构建遗传屏障，也是构建该屏障所需的一些基因的来源。

　　根据竹村雅治的假设，很久以前，一个巨型病毒在受感染细胞中建造了一个“病毒工厂”，将它自己的基因组和古菌宿主的基因组包含在内。但与大多数受感染细胞不同的是，这个宿主成功窃取了病毒建造屏障的技巧，并构建了自己的区室，用来保护自身基因组不受病毒感染。随着时间的推移，这个半永久的屏障就演化成了我们所知的细胞核。

病毒如何形成细胞核？（1）巨型病毒感染古代原核生物细胞，其DNA进入细胞内部；（2）一个“病毒工厂”形成，将病毒DNA隔离起来，并制造新的病毒颗粒；（3）一个理论认为，“病毒工厂”可能引入了细胞基因，有助于病毒增殖；另一个理论认为，细胞可能借用了病毒基因来形成一个区室，将自身基因分隔起来；（4）包含细胞基因的区室可能演化成一个永久性的细胞核，病毒的功能逐渐消失

　　而贝尔更倾向于“病毒工厂”直接演变成细胞核的说法，因为这一过程更能反映已知的病毒感染原核生物的行为。“它们更像是《天外魔花》里的外星人入侵，”他说。《天外魔花》是一部1956年的美国科幻恐怖电影，讲述了外星人入侵时试图通过复制人类来掌控地球的故事。

　　贝尔认为，一种古老的巨型病毒感染了古菌，并建立了一个“病毒工厂”，但没有杀死它的宿主细胞。相反，这个结构成功地保留了下来，然后“这个病毒，是一个基因窃贼，从古菌那里偷走了基因，并完全摧毁了其基因组”。这是病毒，尤其是巨型病毒的一个共同主题——从宿主身上获取基因，使它们对宿主的依赖性降低。这甚至可能有助于解释为什么那么多线粒体基因转移到细胞核，“多年来，它一直在窃取线粒体的基因，并开始对其进行控制。”

　　因此，在某种程度上，“病毒只是把古菌细胞当作一件斗篷，”贝尔表示，如果这个模型是正确的，“你可以说每个人类细胞的核心都是一个病毒。”

　　有争议的起源

　　自从竹村雅治和菲利普·贝尔的早期论文发表以来，出现了若干与细胞核病毒起源观点一致的发现。例如，研究者已经发现了巨型病毒谱系的全部分支，这拓宽了我们对它们演化历史的理解，特别是它们与宿主交换的必要基因——偷来的基因，或者在某些情况下，是它们给予细胞的基因。

　　此外，在2017年，研究人员发现一种病毒在细菌宿主体内构建了“病毒工厂”。在此之前，“病毒工厂”似乎只属于那些感染真核生物的病毒，因此，在原核生物中发现了“病毒工厂”支持了这样一种观点：类似的事情可能在很久以前就发生了，从而导致了细胞核的形成。

　　在这种病毒的例子中，“这种类核结构不是基于膜的”，这使得它有别于许多“病毒工厂”和真核生物细胞核。尽管如此，这个在原核细胞内，病毒在其基因组周围构建保护性“区室”的例子，“强烈表明在原始的真核细胞中……（可能）发生过同样的病毒区隔。”

　　就在今年，研究人员在冠状病毒的双层膜“病毒工厂”中发现了小孔，这让人联想到细胞核的核孔。如果这个结果站得住脚，并假设形成孔的蛋白质不是来自真核生物基因组，那么这的确可以削弱反对病毒模型的论点。

这种拟菌病毒（mimivirus）是几年前才发现的巨型病毒之一

　　有其他细胞生物学家提出了另一种假设：细胞核实际上是古菌外膜的残余。本质上，他们认为原始的古菌在开始探索周围的世界时，会通过包着外膜的膜泡与细菌接触。随着时间的推移，这些膜泡不断增大，直到它们再次融合在一起，形成新的外膜和内膜褶皱，从而形成细胞内的其他区室。核生物已知最近的现生亲属具有大量的细胞外突起，可以与原核生物相互作用。

　　至于另一个证据——病毒给予了真核生物一些最基本的核蛋白基因，细胞生物学家认为主要的问题是很难确定这些基因的方向性。“病毒是终极的盗窃者”，因此它们不断地从宿主身上获取基因，因此对于这个问题必须非常谨慎地，我们是否真的发现了病毒和真核生物之间的相似性，我们不知道是它们把基因给了真核生物，还是真核生物把基因给了它们。

　　还有另外一种理论假设，认为真核生物并不起源于能够吞噬细菌，并将其变成线粒体的古菌。相反，古菌可能就生活在一个更大的细菌内部，这是一个早期内共生事件的结果，细胞核来自于古菌，而细胞质来自于细菌。二者组成的共生体吸收了线粒体的原型。

　　不过，竹村雅治表示，其他这些假设都存在缺陷，因为它们最多只能“解释细胞核出现的现象”——它们缺乏能够解释为什么基因组被封闭，以及为什么蛋白质生成部分被排除在外的演化原理。菲利普·贝尔也认为这是症结所在，他看不出其他任何假说是如何解释转录和翻译相互分离的。相比之下，病毒起源说不仅最为合理，也具有最强有力的证据。

　　等待发现

　　当然，想要说服其他科学家接受病毒起源说的观点，还需要更多的证据。不过，20年来的技术进步或许最终会让相关的证据触手可及。

　　就在今年，来自日本的研究人员宣布，经过十多年的尝试，他们终于分离并培养出了洛基古菌（Lokiarchaeota）。这种古菌被认为是原始真核生物合作共生关系一部分。该进展或许能让我们发现感染真核生物原始祖先的病毒，并让我们看到这些感染的实际情况。

　　如果你能找到一类能够感染洛基古菌的新病毒，使其在细胞内部定居下来，并能打开孔洞，促进基因转录快速流向细胞质的话，那将是更加有说服力的证据，表明病毒导致了细胞核的诞生。

　　菲利普·贝尔指出，最近有研究者对发现洛基古菌的深海沉积物进行了基因测序，发现了一个巨型病毒的“宝库”。他希望有人能够验证一下这些病毒能否感染古菌，如果答案是肯定的话，它们又能否建立起类似核质巨DNA病毒感染真核生物时所形成的“病毒工厂”？他表示，证明这一点将意味着这场争论有了最终答案。

　　竹村雅治也希望能证实这样的病毒存在。他说：“发现能在古菌细胞中构建核结构和膜结构的病毒，将是细胞核病毒起源的最强有力证据。”

　　在这些非同寻常的证据发现之前，依赖病毒的真核生物起源假说仍有争议。但即使最终被证伪，对该理论的每一次检验也都将揭示真核生物演化历史的不同细节。也正因为如此，我们才能越来越接近了解真核生物（包括我们自己）从何而来的真相。