口吃的真相_新浪科技

原标题：口吃的真相

利维坦按：

毫无疑问，口吃作为一种言语障碍，对患者的生活构成了很大的影响。与人们的通常想象不同，口吃和智力高低没有直接关联。大多数口吃患者除了言语有障碍，身心其他各方面都可以相当健康。而且，焦虑、自信缺乏以及紧张等心理因素通常不是口吃这一疾病的原因，而更大程度上是这一疾病的结果。过去的几十年里，得益于神经科学和脑科学的进步，学界对于口吃的成因开始转向了人体的一个重要组织：大脑。

杰拉尔德·马奎尔（Gerald Maguire）自幼口吃。但是，你与他交谈时可能不会觉察出这一点，只有凝神细听，才可能察觉他在说出诸如“统计学地”（statistically）、“药学的”（pharmaceutical）等多音节词汇时偶尔出现的磕磕绊绊。过去25年来，作为加州大学河滨分校神经科学家的马奎尔，一直在服用抗精神病药物治疗自己的口吃。不过这些药物并非官方批准用来治疗口吃的药物。

像马奎尔一样患有口吃的人还有很多。全球约有7000万口吃患者，仅在美国就有300万人。口吃者在学习说话和提升语速方面有困难，导致说话的停顿和重复。这300万中，大约包含美国儿童中的5%，及成年人的1%，其中许多儿童长大后不再有该症状。他们当中就包括了总统候选人乔·拜登（Joe Biden）、声音浑厚的演员詹姆斯·厄尔·琼斯（James Earl Jones）和女演员艾米丽·布朗特（Emily Blunt）。尽管他们和包括马奎尔在内的许多人在事业上都取得了成功，但口吃依然会导致社交焦虑，并招致他人的嘲笑或歧视。

儿时受口吃困扰的女演员艾米丽·布朗特。© Britannica

数十年来，马奎尔一直致力于治疗口吃患者，并研究潜在的治疗方法。每天他都会收到一些人的邮件，以寻求药物治疗，或加入他的临床试验，甚至是在死后捐献自己的大脑用于研究。他现在正针对一种名为依考匹泮（ecopipam）的新药进行临床试验，该药物在2019年的一项小型研究中改善了患者的口吃症状并提高了其生活质量。

（www.sciencedaily.com/releases/2019/08/190828140048.htm）

与此同时，其他研究人员正在探究造成口吃的根本原因，这可能也会指导新的治疗方法。

在过去几十年中，治疗师们错误地将口吃归咎于舌头和喉头的缺陷，或是焦虑、创伤，甚至是有缺陷的家庭教育——直到今天仍有人这样认为。密歇根州立大学的语言病理学家J·斯科特·亚洛斯（J. Scott Yaruss）表示，很久之前就有人怀疑口吃可能是神经问题导致的。而支持这一观点的数据最早出现在1991年，那时研究人员公布称口吃患者脑内血流量发生了变化。在过去的三十年里，不断有研究表明口吃的发病根源完全在于大脑。

（jamanetwork.com/journals/jamaneurology/article-abstract/590851）

亚洛斯说，我们正处于关于口吃的研究爆炸式发展的阶段。

不过，还有许多问题需要解决。神经科学家已经观察到口吃患者大脑中细微的差异，但他们并不能确定这些是造成口吃的原因还是口吃导致的结果。遗传学家发现某些基因的变异会使人们更容易口吃，但基因本身是令人费解的；直到最近，基因与大脑解剖结构的联系才变得明晰。

与此同时，马奎尔正在寻求基于多巴胺的治疗方法，多巴胺是大脑中一种帮助调节情绪和运动的化学信使。（当然，精确的肌肉运动对语言的理解是必要的。）科学家们才刚刚开始将这些迥然不同的线索联系在一起，目前他们正致力于对基于这些发现的治疗方法进行早期测试。

放射科医生若仅观察口吃患者的标准脑部扫描图，可能他并不会察觉到异常。只有当专家通过专门技术来观察人们说话时大脑深部结构和活动时，才能发现口吃和非口吃群体之间的细微差异。

《国王的演讲》（The King's Speech）剧照。© Pinterest

这个问题并不局限于大脑的某一部分，恰恰相反，这一切都是关于不同脑区之间的联系，密歇根大学的语言病理学家和神经学家张秀恩（Soo-Eun Chang）如此表示。

例如，在大脑的左半球中，口吃患者负责听力的脑区和负责产生语言的运动脑区之间的联系似乎更弱。张教授还观察到口吃患者胼胝体的结构差异，胼胝体是连接大脑左右半球的一大束神经纤维（胼胝体把两大脑半球对应部位联系起来，使大脑在功能上成为一个整体。对于两半球间的协调活动有重要作用，译者注）。

这些发现显示，口吃可能是大脑各部分之间的沟通略有延迟而导致。张教授认为，语言能力尤其易受这种延迟的影响，因为语言必须以闪电般的速度进行协调。

张教授一直致力于研究为什么80%的口吃儿童在长大后具有正常的语言能力，而另外20%在成年后依然会口吃。当孩子在2岁左右第一次将单词串成简单句子时，口吃的症状就开始了。张秀恩在长达四年的时间内一直研究儿童，希望尽可能早地开始寻找大脑扫描时的变化模式。

（www.aafp.org/afp/2008/0501/p1271.html）

要说服如此小的孩子在一个巨大且轰轰作响的脑成像机器中保持静止并不容易。张教授团队对扫描仪进行了修饰，隐藏了所有令人感到恐惧的部分。（“它看起来像是一次海洋冒险，”张教授说道。）她的团队发现，对于摆脱口吃的孩子而言，他们脑中与听力相关区域和与语言相关区域之间的联系会随年龄增长而增强。但在长久口吃的孩子中并没有这样的现象。

（onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hbm.23590）

在另一项研究中，张教授的团队利用血流量作为活动的指标，观察了大脑不同部分是如何同时或不同时工作的。他们发现了口吃和一个名为默认模式网络的脑回路之间的联系，默认模式网络在一个人思考过去、未来，以及做白日梦方面起作用。对于口吃的儿童而言，默认模式网络似乎会将它自己插入负责集中注意力和产生动作的网络交互中，如同第三者闯进一个浪漫的约会。她说，这也会减缓语言的产生。

（www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0094730X16300754）

大脑发育或结构的变化可能源于人的基因，但对此的理解也需要时间才能成熟。

在2001年初，遗传学家丹尼斯·德雷纳（Dennis Drayna）收到了一封令人惊讶的电子邮件。他回忆信中内容：“我来自西非的喀麦隆。我的父亲是一位酋长。他有三个妻子，我有21个同父的兄弟姐妹。几乎所有人都口吃。你认为我们家族可能有某种遗传因素吗？”

德雷纳在国家失聪和其他沟通障碍研究所工作，他对于口吃的遗传问题有着长久的兴趣。他的叔父和哥哥口吃，并且他的双胞胎儿子在幼年时也存在该现象。但他并不愿意为这封邮件穿越大西洋去喀麦隆，同时他也担心他的临床技术并不足以分析这个家族的口吃症状。

他向弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）提到了这封邮件。后者时任美国国家人类基因组研究所所长，现任美国国家卫生研究院院长。柯林斯鼓励他去看看，于是德雷纳订了一张去非洲的机票。随后他又去了巴基斯坦做研究，在那里表亲通婚的后代可以揭示基因变异是否与遗传疾病有关。

即使对这些家族进行了研究，找到相关基因也进展缓慢：因为口吃并不像血型或雀斑那样通过简单的模式遗传。但最终，德雷纳的团队发现了四个基因的突变——GNNPTAB，GNPTG，来自一项巴基斯坦研究的NAGPA和来自喀麦隆部落中的AP4E1——他认为这些突变可能是导致多达五分之一患者口吃的原因。

（www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa0902630）

（www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002929715004097）

奇怪的是，德雷纳发现的这些基因与语言能力之间并无显著联系。相反，它们都参与了将细胞中的物质输送到溶酶体，即细胞的一个垃圾回收站中。德雷纳团队在把基因与大脑活动联系起来之前，做了更多的工作。

他们首先在小鼠的GNPTAB基因中植入一种他们在人类身上观察到突变的基因，来探究这种突变是否会影响小鼠发出声音的能力。小鼠很健谈，但它们的大部分对话都是在人们听不到的超声波波段中进行的。通过记录小鼠幼崽发出的超声波，研究小组观察到了与人类口吃相似的语言模式。

“它们的发声序列中产生了间隔和停顿，”德雷纳说。她与他人共同为《基因组学和人类遗传学年鉴》撰写了一篇关于语言障碍的遗传学研究综述。

（www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-genom-090810-183119）

即便如此，研究团队依然努力寻找动物大脑内任何明显的缺陷——直到一名有决断力的研究人员发现胼胝体中星形胶质细胞越来越少。星形胶质细胞在神经活动中起到重要作用：它可为神经提供能量，回收代谢物。德雷纳若有所思地说，也许受限于星形胶质细胞的数量，大脑左右半球的交流速度会减缓，但这只会在说话时产生明显的影响。

德雷纳的研究所获评价褒贬不一。澳大利亚墨尔本大学和默多克儿童研究所的语言病理学家安吉拉·摩根（Angela Morgan）说：“这确实是该领域开创性的工作。”另一方面，马奎尔长期以来一直怀疑这些几乎在所有细胞中都表达的关键基因的突变，只会导致胼胝体缺陷，进而只会导致语言障碍。他也认为很难将小鼠的叫声与人类的语言进行类比。“这有些言过其实了，”他说。

科学家们确信还有更多和口吃相关的基因尚未发现。德雷纳已经退休了，但摩根及其同事正在启动一项大规模研究，希望能在一万多人身上找到更多的口吃相关基因。

（www.geneticsofstutteringstudy.org.au/）

马奎尔一直从另一个完全不同的角度解释口吃的成因：研究多巴胺这种大脑内关键信号分子的作用。基于多巴胺在大脑中的位置及其所结合的受体，多巴胺可上调或下调神经元的活动。有五种不同亚型的多巴胺受体（被命名为D1，D2等）能获取多巴胺信号并产生响应。

在20世纪90年代，马奎尔和同事是第一批使用某种正电子发射断层大脑扫描法对口吃患者进行扫描的人。他们发现这些患者脑中多巴胺活动旺盛。这些过量的多巴胺似乎抑制了一些口吃相关大脑区域的活动，而这些脑部区域正是张教授和其他人发现和口吃有关的区域。

（journals.lww.com/neuroreport/Abstract/1997/02100/Increased_dopamine_activity_associated_with.37.aspx）

另一些研究者在2009年发布称，拥有特定类型D2受体基因的人群更容易口吃，该基因能间接增强多巴胺的活性，这一研究支持了多巴胺与口吃之间存在关联的观点。

（www.nature.com/articles/jhg200960/）

因此马奎尔思考：可以用阻断多巴胺的方式治疗口吃吗？这很容易，因为抗精神病药物就可以做到这一点。多年来，马奎尔已经对利培酮、奥氮平和鲁拉西酮等此类药物进行了小规模的临床试验，并获得了成功（就他个人而言，他更喜欢最后一种，因为鲁拉西酮并不会像前两种那样导致发胖）。结果是：“口吃不会完全消失，”马奎尔说，“但我们可以治疗它。”

这些药物并没有被美国食品药品管理局批准用于治疗口吃。并且他们会产生令人生厌的副作用：不仅是体重增加，还伴随着肌肉僵硬和运动障碍。部分原因是它们作用于多巴胺D2受体。马奎尔的新药依考匹泮作用于多巴胺D1受体，他希望这能减少一些副作用——尽管他还需要关注如体重减少和抑郁等其他副作用。

在一项对10名志愿者开展的小型研究中，马奎尔，亚鲁斯和同事们发现服用依考匹泮的人口吃情况有所改善。一些参与者的生活质量分数有所提高，这些分数与无助感、对口吃的接受度等情绪相关。

（escholarship.org/uc/item/8ct0028k）

依考匹泮并不是正被考虑中的唯一疗法。早在密歇根时期，张教授就期望在沟通时通过刺激大脑特定部位以提高语言的流利程度。她的团队在受试者头皮上放置电极，以温柔地刺激听觉脑区的部分区域，增强该区域与语言管理脑区的联系（张教授表示这一刺激仅会造成轻微的瘙痒感）。研究者在受试人员进行传统语言治疗时对其大脑进行刺激。由于新冠疫情影响，研究团队不得不暂停50名受试者中将近半数的试验。团队目前正在进行数据的分析。

（clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03437512）

多巴胺、细胞代谢废物以及神经连接——这些关键词是如何联系在一起的呢？张教授注意到与口吃相关的一条神经通路中包含了两块生产并利用多巴胺的区域，这也许能帮助解释为何多巴胺与口吃相关。

她希望神经成像能将这些不同的区域联系在一起。首先，她与合作者将大脑扫描出的问题区域与脑中突变基因的高发区域进行了比对。她发现德雷纳的两个基因，GNPTG和NAGPA，在非口吃者大脑中的语言和听力网络中活跃程度很高。这表明这些区域确实需要这些基因，由此支持了德雷纳的假设，即基因缺陷会干扰语言能力。

团队人员也有了一些新的发现：参与能量代谢的基因也在语言和听力区域非常活跃。张教授表示，在口吃始发的幼儿时期，大脑活动会大大增加。她推测，也许这些语言处理区域在真正需要以最大功率运转的时候，并没有得到它们所需要的全部能量。考虑到这一点，她计划寻找口吃儿童体内能量控制基因的突变。她说：“显然有很多点需要连接起来。”

马奎尔也在把这些蛛丝马迹串连起来：他说他正在研究一个理论，以便把他的工作与德雷纳的基因发现结合起来。与此同时，尽管存在语言障碍，但马奎尔还是艰难地通过了医学院的面试，甚至将谈话疗法作为自己的职业选择。现在他对依考匹泮充满了希望：与同事们一起，他们开始了一项新的研究，将对服用依考匹泮的34人和服用安慰剂的34人进行对照试验。他说，如果这一疗法能够成为标准的口吃治疗工具，他就实现了一生的梦想。

（clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04492956?term=ecopipam&draw=2&rank=11）

文/Amber Dance