基因丢失可能会使生命演化得更加复杂

有机体往往会在演化过程中失去看似重要的基因，但它们能够生存下来，甚至茁壮成长，靠的就是找到新的方法来应对旧的挑战。

　　新浪科技讯 北京时间11月23日消息，近期的一些研究显示，基因组复杂性的降低——包括关键基因的丢失——可能成功塑造了地球历史上的生命演化。

　　2000年代初，克里斯蒂安•卡内斯特罗（Cristian Cañestro）开始研究具有大脑和脊椎的动物如何演化，他选择了一类名为“住囊虫”（Oikopleura）的尾海鞘纲动物作为研究对象。与所有海鞘一样，住囊虫也有一个很小的大脑和神经索，但与其他海鞘不同的是，住囊虫在逐渐成熟的过程中不会经历变态，即终生保持幼体有尾的状态。卡内斯特罗认为，住囊虫与其他海鞘相比，可能保留了更简单、更古老的特征，而这些特征或许可以帮助我们了解它们的演化起源。

和其他海鞘一样，住囊虫也有大脑和神经索。然而，它们缺少某些在形成特定解剖结构时必不可少的基因，也缺少许多其他动物中广泛保留的基因。

　　“这就是我挫折的开始，”卡内斯特罗说道。他是西班牙巴塞罗那大学的遗传学、微生物学和统计学教授，也是该校生物多样性研究所的课题组负责人。他的团队未能在住囊虫的基因组中找到某些本该存在的基因；在动物界中，这些基因非常保守（不变异）。尤其是，他们没有发现任何一个参与视黄酸（retinoic acid，又称维甲酸）合成、改性或降解的基因。视黄酸受体基因也没有。然而，视黄酸信号被认为是构成大脑、神经索和其他重要特征的必要因素。此外，住囊虫也缺乏一种似乎对触发心脏组织发育至关重要的基因。

　　“当你在脑海中想象一辆车的时候，它当然会有轮子，对吧？现在，如果我告诉你，我发现了一辆没有轮子的车呢？”卡内斯特罗问道，“我们发现的情况是，那些我们认为至关重要的东西并不存在，但（它们制造的）结构还在那里。这就会让你重新思考某些基因的重要性。”

　　今年早些时候，《自然-生态与演化》（Nature Ecology & Evolution）杂志上刊登了两篇令人惊讶的分析文章，充分说明了基因可以多么的无足轻重，以及失去基因后，演化可以有多么高的创造性。通过分析数百个来自动物界的基因组，西班牙和英国的研究人员发现，生命演化树中普遍存在着惊人程度的基因缺失。

　　他们的研究结果表明，即使是早期的动物，也具有相对复杂的基因组，这是因为在生命史初期，基因复制出现了前所未有的激增。后来，随着动物谱系演化出具有不同的门，具有截然不同的形态，许多基因开始消失，而基因丢失继续成为此后演化的主要因素。事实上，基因的缺失很可能帮助了许多生物从它们的祖先中分离出来，并战胜了新的环境挑战。

　　德国耶拿大学的植物生物学家君特·泰森（Günter Theißen）表示，直到最近，研究进化中的基因缺失还十分困难，因为“如果你看不到某种东西，可能是因为它不存在，但也可能是因为你找不到它”。科学家认为，基因丢失可能在共生或寄生物种中最为常见，因为它们可以通过将大量功能需求“外包”给生存伙伴或寄主，从而简化自身的基因组。

　　现在，研究人员可以获取更多且更高质量的基因组，从而检查整个动物界的基因丢失模式，并清楚地表明这种现象并不局限于简化或寄生的动物群体。在英国布里斯托尔大学从事比较基因组学研究的演化生物学家乔迪·帕普斯（Jordi Paps）说：“在动物界的演化过程中，有一些时期的基因缺失并不伴随着形态简化。”在前述两篇大型基因组分析论文中，帕普斯参与了其中一篇的撰写。

　　在认识到基因丢失对整个动物界演化的重要性之后，科学家就着手展开新的研究。当遗传学家试图了解基因的功能时，他们会培育出基因被“敲除”的突变小鼠，看看这些动物是否会出现反应，以及如何应对这种基因丢失。事实上，科学家已经发现，大自然进行了大量的基因敲除实验——不仅是住囊虫，而是所有复杂的生物体。这一发现为演化如何影响发育（反之亦然）提供了丰富的洞见，也是演化发育生物学（evo-devo）这门学科的重点。

　　要么使用，要么失去

　　基因在演化过程中的丢失似乎是一种破坏性的事件，因为基因所赋予的性状确保生命的存在和健康。的确，如果个体失去某个非常重要的基因，它们可能会死亡或无法繁衍，自然选择会将它们从种群剔除。然而，德国马克斯普朗克分子细胞生物学和遗传学研究所的演化基因组学家迈克尔·希勒（Michael Hiller）表示，事实上，演化过程中大部分的基因丢失很可能是中性的，并不会对生物体产生适应性后果。

　　之所以如此，是因为基因丢失通常发生在环境或行为的某些变化降低了基因的必要性之后。例如，如果一种关键的营养物质或维生素突然变得更容易获得，那么制造它的生物合成途径就可能变得可有可无，而突变或其他基因事故可能会使这些途径消失。基因丢失也可能发生在一次偶然的基因复制之后，由于自然选择不再保留多余的副本，这些基因就会退化。

　　耶拿大学的植物生物学家莉迪亚·格拉姆措（Lydia Gramzow）解释道，植物提供了大量的例子，很好地说明了这种“要么使用，要么失去”的策略。许多植物物种都经历了整个基因组的复制，然后是一波又一波的基因丢失。有时候，这些副本在丢失前会存在数百万年之久，对于其中的原因，格拉姆措和君特·泰森仍在研究中。

　　在最近的一项研究中，来自中国和美国加州的研究人员对世界各地拟南芥属植物的基因进行了研究，发现大约66%的蛋白质编码基因出现了损坏型，即“功能缺失变异”（loss-of-function variants）。令人惊讶的是，在这些功能较差的基因中，有1%处于积极演化选择之下；换言之，基因缺失或损坏的植株比正常的植株生长得更好。这些结果证实了美国华盛顿大学遗传学专家梅纳德·奥尔森（Maynard Olson）在1999年提出的“少即是多”的有趣观点：有时候，丢失一个基因可以是适应性的。

海豚和其他鲸类动物失去了在其他哺乳动物身上发现的数十种基因。其中一个基因的缺失使它们的皮肤变得更厚，并且无毛，这是它们对海洋环境的适应性变化。

　　动物适应性基因丢失的最好例子之一可以在鲸类动物（包括各种鲸和海豚）中看到。迈克尔·希勒在2019年的报告中指出，鲸类已经丢失了85个存在于其他哺乳动物的蛋白质编码基因。这些缺失的基因中有许多可能是中性的，但有些似乎与潜水相关的适应性有关，比如潜水时血管的收缩。其中一个丢失的基因被称为KLK8，十分有趣，因为它参与了皮肤汗腺和大脑海马体的发育；鲸类在从陆地返回海洋的过程中失去了它。该基因的丢失与表皮变厚和毛发的脱落有关（毛发会产生阻力，因此适应水生环境，不能像陆栖动物那样保持体温）。

　　可预见的丢失

　　为了研究基因丢失的可重复性和可预测性，希勒的小组研究了食肉和食草哺乳动物谱系中的趋同基因丢失。许多基因丢失涉及的是动物不再需要的性状，但希勒提出，至少有一种丢失是适应性的。有一种被称为PNLIPRP1的蛋白质，可以抑制消化饮食中脂肪的一种酶，许多食草动物已经独立失去了编码这种蛋白质的基因，但食肉动物还保留着。在实验中，当这种基因在杂食性小鼠身上被敲除后，这些动物就会超重、肥胖，因为它们从食物中获取了太多热量。或许是因为食草动物需要从低脂饮食中获得最多的营养，因此没有理由执着于PNLIPRP1。

粒毛盘菌属真菌保留了在多细胞真菌中发现的一些基因和性状，而在单细胞酵母中，这些基因和性状丢失了。

　　同样的趋同基因丢失也发生在栖息生态相似的酵母中。新加坡国立大学淡马锡生命科学实验室的高级研究员格雷戈里·杰德（Gregory Jedd）对粒毛盘菌属（Neolecta）真菌产生了兴趣。这是一种不太知名的生物，具有多细胞真菌的所有特征，尽管仍与酵母同属一门（子囊菌门）。杰德和美国加州大学河滨分校的同事亚松·斯塔伊奇（Jason Stajich）对一个粒毛盘菌属物种进行了基因组测序，识别出了数百个存在于粒毛盘菌属和其他多细胞真菌中的祖先基因，而两种单细胞酵母——出芽酵母（Saccharomyces cerevisiae，又称酿酒酵母，常用于制造酿造啤酒和制作面包师）和粟酒裂殖酵母（Schizosaccharomyces pombe，在中非，人们用它来制作香蕉啤酒）——都丢失了这些基因。

　　这些发现表明，酵母从多细胞祖先独立地演化出单细胞的生活方式。由于许多丢失的基因都与氧代谢反应有关，出芽酵母和裂殖酵母可能都在功能性消除相同基因方面有所突破，从而在缺氧环境中蓬勃生长。这种趋同的遗传变化可能正是酵母单细胞和兼性厌氧生活方式的最佳解决方案。“这很有趣，因为这表明演化可能比我们想象的更具有可预测性和确定性，” 杰德说。

　　后来对酵母基因组进行的一项更全面的分析表明，基因丢失在整个酵母亚门中是普遍存在的。美国范德堡大学的安东尼斯·罗卡斯（Antonis Rokas）、威斯康星能源研究所的克里斯·托德·希丁格（Chris Todd Hittinger）等研究者在论文中写道：“我们的研究结果表明，做减法的演化是演化多样化的一个主要模式。”

　　当然，通过抛弃基因来进行演化的风险是，即使某个基因在特定环境条件下可有可无，在数百万年后也可能再次被需要。然后会发生什么呢？事实表明，至少酵母有时可以将基因找回来。

　　葡萄牙里斯本大学的博士后研究者卡拉•贡萨尔维斯（Carla Goncalves）对一种酵母进行了研究。这种酵母失去了制造酒精发酵所需的酶的能力。她发现，当酵母通过基因水平转移从细菌那里获得这些基因时，这种能力得以恢复。她指出，酵母实际上已经失去了多种代谢途径中涉及的众多基因，但可以从多种细菌中重新获得了这些基因。

　　用新办法解决老问题

　　酵母并不是唯一在新陈代谢方面具有高超能力的生物。海豚和鲸类、旧大陆的果蝠，以及大象——这是三类大脑体积相对较大的动物——都失去了一种名为HMGCS2的基因，这种基因是生酮作用所必需的。科学家认为，对于大体积且高能量消耗的大脑，生酮的代谢过程是其活动和生长所必需的。脑细胞消耗葡萄糖，但当葡萄糖无法利用时，它们就利用脂肪酸中的酮体来补充能量。HGMCS2是一种将脂肪酸转化为酮体的酶，在禁食期间变得尤为重要。

　　没有这种酶的动物往往会对饥饿敏感：失去HMGCS2基因的果蝠在饥饿24小时后就会死亡。然而，鲸类和大象的禁食时间更长，“这在某种程度上告诉我们，它们一定找到了在饥饿期间为大脑补充能量的其他方法，”希勒说道。

　　事实上，演化记录表明，在大象和鲸类谱系中，HMGCS2基因的丢失发生在大脑体积独立演化增大之前。“在哺乳动物的演化过程中，大体积大脑在没有生酮作用作为代谢过程的情况下至少演化了两次，”希勒说，“这表明，能量代谢可能比之前认为的更加灵活。”

　　大象和鲸类动物是如何在没有生酮的情况下为饥饿的大脑提供能量的，科学家尚不清楚，但它们似乎已经演化出了另一种方式来应对这一生理挑战。“如果没有观察到这一关键基因的丢失，你就不可能知道这是一个很不寻常的谱系，”希勒说。

　　杰德表示，这些例子都很吸引人，但也提出了一个问题：这些新的解决方案很可能并不是最佳的，那它们是如何取代祖先的方式，为大脑提供能量？

　　通过失去关键基因，演化为代谢或发育之谜提供了不同的解决方案，这不仅能揭示新的生物学理论，甚至可能激发针对人类疾病的新型生物医学干预措施。

　　希勒研究了缺失与人类疾病相关基因的动物身上出现的情况。在一些有趣的案例中，基因缺失并不会导致其他哺乳动物出现疾病症状。例如，当TBX22转录因子基因在人类中不起作用时，就会导致腭裂。然而，豚鼠、狗和开普金毛鼹没有这种基因。研究它们如何发育而不伴有腭部缺陷，可能是一个很有前景的生物医学研究方向。

　　这种方法颠覆了常用的实验模型：通常情况下，研究人员将疾病突变引入小鼠或其他模型生物中，以重现疾病状态。但是，识别演化中丢失的基因可以揭示“如何在失去相同基因的情况下不生病，”希勒解释道，“从概念上，这是一个截然不同的方向。”

巴塞罗那大学遗传学、微生物学和统计学教授克里斯蒂安·卡内斯特罗多年来一直认为，基因丢失可能是一种适应性演化力量。

　　更普遍的是，生命演化树中普遍存在的基因丢失现象，与演化发育生物学中的一个经典主题背道而驰。卡内斯特罗表示，在20世纪70年代和80年代，“人们发现果蝇和人类使用相同的基因，这非常令人震惊。”用人类的Pax6基因替换果蝇的Pax6基因，果蝇仍然可以发育出眼睛。“现在我们发现，有时（生长出来的）结构是相同的，但负责形成这些结构的基因有很多不同，”他说，“怎么可能在有如此多不同基因的情况下，它们的结构仍然是相同的？这就是演化发育生物学的逆悖论。”（任天）