“玻璃医疗兵”——用于肿瘤治疗及组织再生一体化的生物活性玻璃

　　来源：中科院之声

　　玻璃，从专业术语来说是一种无规则结构的非晶态无机非金属材料（化学组成为Na2SiO3、CaSiO3、SiO2或Na2O·CaO·6SiO2等）。在日常生活中，我们会见到各种各样的玻璃，例如：门窗、车窗安全玻璃、瓶罐以及实验室的玻璃器皿等。另外，还有一些应用于高科技领域的“特殊玻璃”，它们的化学组成或组分比例与普通玻璃不同。通过掺入微量的特殊成分使玻璃拥有特殊的功能，进而应用于特殊的领域。例如：在玻璃中引入Nb2O5Nb2O5、Ta2O5形成高折射的光学玻璃；掺钕元素的硅酸盐激光玻璃等。

　　在医疗领域，存在一种拥有“活性”的玻璃——生物活性玻璃。那这种玻璃与普通的玻璃又有什么不同呢？

　　生物活性玻璃的出现要追溯到一种名为45S5的生物玻璃（SiO2-CaO-Na2O-P2O5，45Wt% SiO2， 24.5Wt%Na2O，24.5Wt% CaO以及6wt% P2O5）的出现。1969年，Hench教授研制出了这种具有优秀生物活性的45S5玻璃，并发现作为材料植入体内后，其表面没有被纤维组织包裹，自此生物活性玻璃走进人们的视线。1985年第一个生物玻璃产品“MEP”成功上市，并临床用于听骨链置换，治疗成功率高达90%。

　　生物活性玻璃如此优异的性能吸引了众多研究者对其进行系统的研究。其中，钙硅基生物活性玻璃由于组成可调并且可以根据需要进行成分设计，是一种非常有潜力的可用于组织修复的生物材料，更是吸引了越来越多的关注。中国科学院上海硅酸盐研究所生物材料与组织工程课题组研究发现，生物活性玻璃可以制备成不同形式的生物材料用于各类组织修复中，如创伤敷料、骨组织支架等。今年新冠疫情爆发，该课题组开发的硅基创面修复材料，由合作公司向武汉华中科技大学附属同济医院、武汉第七医院等医院捐赠了2800盒， 用于治疗医护人员由于长时间戴防护手套、口罩引起的皮肤磨伤溃烂和湿疹，以及具有褥疮溃疡的老年新冠肺炎患者，取得了很好的效果。

图1 生物材料与组织工程课题组研发的硅基创面修复材料在雷神山医院得到使用

　　钙硅基生物活性玻璃不仅在生物组织修复/再生方面具有巨大的优势，还可以通过化学组分的设计和调控，获得新的治疗功能。光热烫伤在光热治疗中最为常见，在光热治疗中有效修复受损的烫伤组织是光热治疗中的要点之一。那何为光热治疗？何为光热烫伤？

　　光热疗法（PTT）作为一种新型高效的肿瘤治疗方法，受到广泛关注。PTT一般利用光热剂吸收光能，然后在肿瘤部位将光能转化为热能，通过热疗或者热烧蚀杀死癌细胞（温度在40-45℃热疗，温度 > 45℃时热烧蚀）。与传统治疗方式相比，它具有选择性高、侵袭力小、无全身效应、治疗效果显著等优点，成为目前癌症治疗研究的热点之一。在治疗肿瘤时，光热温度要在50℃以上才能达到治疗效果，但过高的温度会烫伤肿瘤周围的组织，温度过低又无法杀死肿瘤细胞。因此，尽可能地找到肿瘤最佳治疗温度，同时修复烫伤的肿瘤组织，就对治疗的材料提出了新的要求。

图2 光热疗法治疗肿瘤细胞（图片来自网络）

　　为了达到这个要求，多功能生物材料被提上日程。这种材料，首先要有光热性能，其次要有生物活性进而修复烫伤组织，最后还需要找到最佳的治疗肿瘤的温度，尽可能地减少组织烫伤。钙硅基生物活性玻璃因其优秀的生物活性被优先考虑。另一方面，近红外发光的稀土元素掺杂材料在发光生物分析、生物标记、荧光成像等方面具有独特的优势。且有研究发现一些荧光材料对温度敏感，可作为温度传感器，监测生物体内的温度。荧光测温的组织穿透较高、生物组织的自发荧光较小、光损伤较小。与其他测温方式相比，荧光测温具有高精度、高灵敏度、抗电磁干扰、稳定可靠等优点。在镧系稀土元素中，钕（Nd，电子构型[Xe]4f46S2；Nd3+，电子构型[Xe]4f3）离子具有特殊的性能。Nd在808 nm近红外激光照射下，不仅可以释放出热能，还可以释放出红外荧光。基于此，通过将稀土Nd离子引入钙硅基生物活性玻璃中，将组织修复、光热治疗与温度监测相结合的设想有可能成为现实。

　　那如何制备这种多功能生物玻璃呢？早期生物玻璃的制备与传统的玻璃制备方法一样，都是采用熔融法。到20世纪90年代后，溶胶凝胶法因操作简单，对设备要求低，避免高温处理等优势逐渐取代了熔融法。可若是材料的原料粉体合成不是用溶胶凝胶法做的，那如何才能简单、快速的制备生物玻璃呢？这里还有另一种方式，就是无容器气悬浮法，它可以快速、简单地制备出高纯度高均质的生物玻璃。无容器气悬浮利用气体将材料块体悬浮在空中，利用激光在短时间内快速升温熔融材料，然后快速冷却，能够在1-2分钟内制备出非晶态的玻璃球。然后将玻璃球淬火即可得到玻璃粉体。

图3 无容器制备生物玻璃示意图

　　采用无容器气悬浮技术，将稀土元素Nd引入具有生物活性的钙硅基（Ca-Si）材料中，就获得了一种新型的多功能Nd-Ca-Si基生物活性玻璃。通过体外的理化性能检测，这种生物活性玻璃既具有近红外光热性能，又具有良好的荧光特性，而且荧光强度与材料的温度呈线性关系。因此，可以在光热治疗过程中通过测量荧光强度准确确定光热治疗时肿瘤部位材料的温度。该团队进一步将多功能Nd-Ca-Si生物活性玻璃与海藻酸复合，制备出多功能可注射水凝胶，可以方便简单地将水凝胶原位注射到肿瘤部位，减少手术将材料植入体内的手术伤害。同时在体外研究了该生物活性玻璃复合水凝胶在不同温度下PTT对肿瘤的杀伤作用以及不同温度对正常组织的烫伤程度，以此确定了最佳PTT温度，既能有效消除肿瘤，又能避免或减轻周边正常组织的烫伤。

图4 多功能光热肿瘤治疗及组织修复于一体的多功能生物玻璃示意图

　　通过对PTT肿瘤杀伤效果，PTT对周边组织烫伤效果和周边组织烫伤关系的研究发现，在治疗过程中很难完全避免肿瘤周边正常组织烫伤。但生物玻璃复合水凝胶释放的活性组分具有促进组织再生的生物活性，能够显著促进细胞增殖、迁移及成血管基因表达，应该能够修复被局部烫伤的组织。为了验证这一想法，该团队在小鼠体内进行了活体实验。结果显示，该类生物玻璃复合水凝胶确实可以有效修复PTT过程中产生的周边组织烫伤，同时在体内降解过程中材料降解产物不会在组织及主要器官中富集，没有潜在的毒性风险。这种多功能生物活性玻璃不仅可以用于肿瘤光热治疗、温度监测和组织修复，还有可能作为温度监测材料用于植入式热疗医疗器械的潜在应用。

　　生物玻璃刷新了人们对玻璃的固有认识，它可以在医疗领域扮演一个类似“医疗兵”的角色，进行肿瘤治疗和机体的组织修复。这样一个具备多功能的生物活性玻璃材料，仍有很多方面有待进一步探究。