百济神州ASPEN临床前瞻：胜券在握还是暗藏杀机？

原标题：百济神州ASPEN临床前瞻：胜券在握还是暗藏杀机？ 来源：淘沙见金

来源：雪球App，作者： 淘沙见金，（https://xueqiu.com/1692183883/132994500）

Zanubrutinib （泽布替尼, BGB-3111） 做为百济神州($百济神州(BGNE)$)的明星产品，在接下来的几个月将会有重磅数据的公布。此次数据公布将会对百济的股价有着重大的影响，这里Replix团队对这一事件进行前瞻分析。

背景介绍：这次要公布数据的临床试验是一项名为ASPEN的全球三期临床研究。临床中的两个试验药物分别是百济的Zanubrutinib和强生/艾伯维Imbruvica（ibrutinib，依鲁替尼）。这个临床针对的针状是华氏巨球蛋白血症（Waldenström's Macroglobulinemia , WM）。该试验病人招募工作已经在2018年的7月份完成，预计数据将于今年第四季度公布。

华氏巨球蛋白血症(WM)是一种罕见的淋巴瘤，患有这个病症的患者体内B淋巴细胞基因突变，导致制造过多IgM 单株免疫球蛋白。进而导致多种并发症状，危害患者生命。这一症状发病率不高，在美国的发生率每百万人口每年为6例。依鲁替尼是目前唯一一种获准专门用于治疗WM的药物，在2018年的时候给强生$强生(JNJ)$/艾伯维$ABB(ABB)$带来了$414M的收入。

WM有两个重要的基因突变读者需要了解一下，MYD88基因突变和CXCR4基因突变。这两个基因突变对维持癌细胞生长、存活以及转移有着重要的影响。其中，超过90%的WM患者体内的淋巴瘤细胞有MYD88基因突变，超过30%的WM患者淋巴瘤细胞有CXCR4基因突变。

MYD88 和 CXCR4 突变会影响依鲁替尼的效果。携带野生型（WT，未突变）MYD88 的 WM 患者总体反应率更低，而携带CXCR4 突变的 WM 患者总体反应率也比较低低。简而言之，对于WM患者来说，MYD88突变-Good, CXCR4 突变-Bad.

了解完背景知识之后，我们来看一下ASPEN的临床设计。该临床设计如下图所示，总计招募了188个病人。其中每组中的初治病人（TN）38人，复发/难治性（R/R）WM患者75人。主要临床终点简单明了，就是看第一组病人完全缓解（CR）和非常好的部分缓解（VRPR）的合并比率 （其实看VRPR就行，WM CR非常罕见）。

需要注意的是ASPEN是一个优效性试验（Superiority Trial），也就是要证明Zanubrutinib在这个症状上的CR+VRPR要比ibrutinib好。至于要好多少，公司的CFO给出如下解释。

先来看依鲁替尼在R/R WM患者上的数据，数据来源请参考图片右下角文献。

在初治病人（TN）中的数据如下：

这里需指出一个问题：如果投资者去看百济公司最新投资者展示的PPT, 里面提到的这63人的数据还是依鲁替尼2015年的数据，百济没有采用2018年后续更新、已经在学术期刊上发表的、更好的VRPR数据。个中缘由，不好猜测。

如果投资者单看泽布替尼现有的数据，那确实是非常亮眼。

不管是在TN组还是在R/R组，现有的VRPR的数据都要好于依鲁替尼。

由于R/R组的病人最多，我们把现有R/R的VGPR总结如下，需要注意的是这种不同临床数据直接比较本身其实也是不恰当：

如果我们忽略cross trial comparison本身的不足只看delta, 在CXCR4没有变异的患者中泽布替尼的反应率要比依鲁替尼高12%，在CXCR4变异的患者中泽布替尼的反应率要比依鲁替尼高30%。如果最后的三期也是这样的反应率，百济泽布替尼必胜。

所以基本上市场主流的观点也是认为ASPEN临床成功的概率大，尤其百济在今年欧洲血液学协会（EHA）年会公布了针对携带MYD88野生基因型的WM患者亚组新的亮眼数据之后。

同时百济背后有大批明星机构（Baker Brothers、高瓴）的大力增持、再加上中国创新明星药企的光环，是不是无脑做多就行了？

且慢。第一个问题是泽布替尼治疗CXCR4变异的患者变异的数量太少，N=5的情况下得到的反应率在最终三期应该很难复制。同时，CXCR4-WT在三期的反应率也有可能下降，如果在CXCR4-WT上的差异缩小到10%以下，在CXCR4-MUT缩小到20%以下呢？百济应该怎么获胜？

这种情况就完全要看CXCR4-WT和CXCR4-MUT病人的数量对比了。来求解一下下面这道小学数学题：假设CXCR4-WT入组人数是：X，CXCR4-MUT入组人数是75-X. 10%的优势需要满足：75*Delta-MUT-7.5> Delta-MUT*X - Delta-WT*X. 简而言之，CXCR4-WT 入组人数越少，百济赢面越大。反之，如果CXCR4-WT入组人数多，Zanubrutinib VGPR数值下降，百济有可能不能展示出优势。也就是说，临床最终能否达标或许完全却决于几个病人的状况，这个不确定性其实要比想象中的高不少。

而且这个ASPEN临床其实是针对市场规模更大的CLL症状头对头临床的一碟开胃菜。如果泽布替尼在WM没有展示出优于依鲁替尼，那么市场很有可能会降低泽布替尼在治疗CLL上优于依鲁替尼的几率，那你说这种影响是正面呢？还是负面呢？

还有一个潜在风险来自于市场的期望：万一市场要是对泽布替尼这10%的提高不买账而希望反应率提高15%呢？依鲁替尼毕竟已经上市多年，主导销售的又是超级大厂。如果百济光靠这10%的提高去强推销售恐怕难度也不小。再加上依鲁替尼专利2027年到期，如果泽布替尼优势不明显，到上市之后（2021年）销售的压力恐怕不小。

在我们看来，现有十月/十一月份看跌期权定价是有问题的 (IV很低)。这些看跌期权的定价可能低估了百济临床失败的可能性、低估了头对头优效性试验的难度、以及ASPEN临床失败对百济公司的影响。我们认为如果ASPEN临床失败而且泽布替尼表现不如依鲁替尼的话，那么百济的股价有被腰斩的可能。至于这次数据公布会不会成为今年第四季度重大的黑天鹅，还是让我们拭目以待吧。

结论：百济这次ASPEN临床结果从现有数据来看大概率是好的，不过存在黑天鹅的可能，而且这种黑天鹅可能发生的概率要远大于市场的共识。激进的投资者可以考虑小额配置今年10月份/11月份到期的看跌期权，正所谓：Tails I win; Heads I don't lose much.

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