原标题：行业观察｜成立十年走入收获期，百济神州如何延续硬核创新？ 来源：财经杂志
百济神州北京昌平研发中心
2021年1月12日，百济神州宣布与全球制药巨头诺华达成合作，出售其自主研发的PD-1抗体药物替雷利珠单抗，首付金额高达6.5亿美元，总交易金额超22亿美元，刷新了中国本土创新药单品授权合作最高首付和总交易金额的记录
这几乎是2021年第一个月，中国制药行业最大的新闻。PD-1抗肿瘤药物，无疑是全球最“热门”的产品之一，广泛适用于多类型的癌症，潜力无限。在业界看来，短期内，PD-1单抗作为肿瘤免疫治疗基石的地位难以撼动。
适应症前景广阔的PD-1，自然成为药企竞相投入研发的最多的产品之一。美国作为全球第一大医药市场，批准了6种PD-1/PD-L1创新药上市，在中国市场，已经有8家企业在PD-1/PD-L1市场展开竞争。经过2020年国家医保目录谈判后，国内的PD-1几乎创下全球最低售价，百济神州的PD-1产品替雷利珠单抗也在其中之列。
百济神州手中的“筹码”，远不止一个PD-1。
过去十年间，百济神州通过内部科研团队的努力，已经储备了11款自主研发的处于临床阶段的管线产品。据介绍，到2021年底，百济神州将拥有至多12款上市抗肿瘤产品。其中包括PD-1，以及首个在美上市的中国创新药BTK抑制剂泽布替尼。
目前，百济神州在全球40个国家和地区开展了超过70项临床试验。值得注意的是，在研管线中多款药物的临床试验，是联合PD-1替雷利珠单抗展开的。
对于一家创新药企而言，70多项临床试验，不仅意味着高额的资金投入与可观的成药可能，其背后是长远的研发布局与全球性视野。
不同于其他行业，身兼科研与制造两大属性的制药企业，尤其是创新性药企，往往一手牵着研发、一手牵着市场。对于中国药企的角色与使命，百济神州总裁吴晓滨认为，中国的创新企业，同时肩负着两大历史重任：一个是提高中国患者用药的可及性，另一个是实现企业创新持久性发展，从而带动医药产业转型升级，提高国际竞争力。
2021年1月，百济神州斩获《财经》长青奖——可持续发展创新奖。该奖项由《财经》杂志联合社会价值投资联盟评选、办法，以严谨的评估方法，考察过往一年中企业的经济效益、社会效益、环境效益的可持续发展价值。
百济神州荣获2020年长青将可持续发展创新奖
自2010年创立以来，十多年间，百济神州曾经历过最艰难的时刻——没有上市产品、没有资金——而如今，成长茁壮的百济神州走入第一个收获期。于此同时，这家公司已经在为中国新药的“第二波浪潮”做准备。
“必须拥有差异化的全球竞争力”，这一标准已成为百济神州选择产品管线与研发方向的基本原则。负责全球研究和亚太临床开发的高级副总裁汪来认为，百济神州如果想成为一家全球药企，根基要牢固，必须思考如何实现持续研发创新这一问题。
而能否在研发、商业化、生产的每一个环节上齐头并进，能否在国际上站稳脚跟，这是摆在百济神州面前，下一个十年中新的挑战。
建造摩天大楼要一块块的垒砖
2019年，百济神州开始迈入“丰收年”。
2019年11月，旗下自主研发的BTK抑制剂泽布替尼获得美国FDA批准上市，实现了中国本土原研抗癌药出海“零的突破”；1个月后，自主研发的PD-1替雷利珠单抗在国内获批第一个适应症；半年后，2020年6月，泽布替尼正式在国内获批上市；7月份，第三款自主研发药物PARP抑制剂帕米帕利也被纳入了优先审评。
在制药行业，一直有“至少十年时间、十亿美元”才能研发成功一款创新药的说法。如果不算上前期的基础研究与药物发现，从2010年公司成立到自主研发产品陆续进入“收获期”，百济神州恰经历了十年左右的时间。
“百创新药，济世惠民”，这是2010年王晓东和欧雷强决定联手创业时，对于公司的期待。担任北京生命科学研究所所长和美国国家科学院院士的王晓东，是著名的科学家；欧雷强则是最早一批进入中国医药圈创业的美国人，曾管理多家制药公司。
二人联合创业的百济神州，先天带有“国际化”的标签，从其的合作伙伴身上也能窥见一斑。在此次与诺华的合作之前，早在2017年和2019年，全球生物制药巨头新基与安进，先后与百济神州达成合作。
药企之间的合作，通常有两种方式：其一是购买其他公司的产品权益（License-in），另一种是出售自研产品的交易（License-out）。
对于中国企业来说，前者已经是轻车熟路，而后者实为少见。近几年，不少跨国药企与中国本土公司签订协议，由中国药企协作推动创新药在中国的市场化，背后是跨国药企对中国市场的渴望。而中国本土企业通过产品license-out的形式，将自主研发产品的部分海外市场权益转让给跨国药企，则是后者对中国公司研发、创新能力的认可。
对于仍处于起步阶段的创新药企，License-out式的合作也至关重要。通过将部分产品的权益转让，创新药企就可以在降低风险的同时快速获得现金流，解决早期的资金问题。
与国际巨头的合作并非易事。2017年，新基通过授权合作，取得了百济神州PD-1替雷利珠单抗的海外市场权益。不过，新基自己随后被另一巨头百时美施贵宝收购，而百时美施贵宝已有PD-1产品，因而上述合作在2019年6月戛然而止。
同在这一年，百济神州遭遇做空，一时间股价下挫。资本市场有声音认为，即便合作成功，无论是买进还是出售权益，不足以撑起一家制药企业的全球化。
但很快，百济神州的高研发投入和全球化路线开始展露价值。
2019年11月1日，国际生物药巨头安进宣布，有百济神州达成全球肿瘤学战略合作，安进以约27亿美元现金入股，此外，双方还将在全球范围内共同开发约20款安进抗肿瘤管线药物，百济神州将负责这些药物在中国内地的开发和商业化。这是中国生物科技公司与全球跨国药企之间交易金额最大、涉及产品与管线药物最多的合作。
就在14天后，泽布替尼通过美国FDA批准，打破了中国原研新药“只进不出”的历史。作为史上第一个出海的本土研发抗癌新药，这一消息引爆了行业内外，当天被直接送上热搜榜前三位。
2021年， PD-1替雷利珠单抗被诺华选中，再次刷新中国本土创新药单品交易最高金额的记录。
这些举动背后，折射着整个中国生物制药产业的发展轨迹。近年来，越来越多的中国新药获得国际认可，中美同时申报，甚至同时申请上的案例也逐渐增加，突破10亿美元的大宗中国创新药License-out(海外权益出售)也不断涌现。而大浪之下，自然也有不少企业被淘汰出局。
“在这一批浪潮中，我觉得百济神州应该算是活下来了”，百济神州高级副总裁、全球研究及亚太临床开发负责人汪来不禁感叹，“走到今天是多么艰难，可以说，是过去的稳扎稳打，对靶点的精准选择，适应政策环境的变化和时代红利，才造就了如今的百济神州。蛰伏和努力打造的管线在第一波浪潮中，帮助百济神州在中国新药圈子里打出了名声，也给了我们进一步扩大全球布局的勇气。”
即便在国际上，百济神州也不甘于做跨国药企巨头们的跟随者。在过去的十年间，百济神州一方面不断开拓新的产品和研发路线，另一边则牵手Amgen、Mirati、Zymeworks、Ambrx、SpringWorks等多家全球性合作伙伴，向外部借力，共同为未来研发管线进行新的储备。
硬核究竟是如何形成的？
一经“出道”就与国际巨头合作，而且成立十年便开始进入收获期，百济神州有何“硬核”特质？
持续的研发投入，是创新驱动力之一。财报显示，百济神州2019年的研发投入约9.27亿美元，2020年前三季度研发投入约9.39亿美元，研发投入在国内药企中高居榜首。
在创新药研发领域，“烧钱”是最常见的，但是能烧出效果来却是最难的。新药研发往往“九死一生”，投入巨大、成功率低。即便已经有了成功上市的产品，如果后续产品管线进度“断档”，药企也会面临难以为继的风险。
只有持续加码新药研发，持续开展候选药物的临床试验，才能让药企“投入-试验-上市-市场回报-继续投入”的循环良性运转起来。随着产品管线的推进，百济神州数十个全球性临床试验全面启动，而采取本土和海外临床试验双线推进的策略，也让百济神州成为国内首家在全球和中国同步开展注册性临床试验的生物制药企业。
“这些全球性的临床试验可为百济神州带来全球声誉，这点其实很重要。这方面的积累让我们可以招到足够好的团队，后续的项目往前推进时，也会有前面的经验教训，可帮助我们推得更快更好。”汪来说，目前，在百济神州的70多项临床试验中，27项是注册性试验，而其中10项是全球性3期临床试验。
为了保证全球化的运营能力，百济神州的团队架构也设置为多中心模式。以研发团队为例，短短几年间，百济神州在中国、美国、澳大利亚和欧洲等地迅速建立了一支超过1500人的全球临床开发团队。同时，早期研究团队规模快速扩大到近400人。在中国，各个研发中心分工明确，比如位于昌平的北京研发中心，侧重小分子化学药物的研究，而2020年刚成立的全球第二个研发中心——上海研发中心则聚焦在抗体药研发，包括单抗、双抗、ADC药物等。另有负责数据管理、统计和分析的武汉大数据中心，关注转化医学研究的苏州研究院，以及位于广州生物岛的孵化中心。
百济神州的科研人员正在工作
汪来介绍，随着内部研发引擎能力的构建、人才梯队的充实，百济神州正在从CRO手中逐步收回项目，“尤其在中国，我们目前主要用自己内部的临床团队去推进试验，从而保证临床试验的质量、效率并降低运营成本。”
在生产制造与商业化端，百济神州也提前进行了布局。目前，百济神州在苏州、广州分设两个生产基地，其中苏州基地负责小分子药物生产，而位于广州黄埔的生物药生产基地的第一和第二工厂已经落成，未来第三工厂竣工后，将拥有总产能64000升商业规模的生物制剂生产能力。
而在过去三年多的历程中，百济神州的商业化能力亦在逐步得到印证，这也是未来决定其高研发投入能否完成商业转化的重要一环。
2020年底，备受瞩目的国家医保目录谈判结果出炉。百济神州三款产品进入谈判范围，并全部谈判成功：BTK抑制剂泽布替尼、PD-1替雷利珠单抗以及通过安进合作引入的地舒单抗，一共5项适应症均被纳入最新版国家医保目录。
在PD-1品种的谈判中，替雷利珠单抗和另外两款国产PD-1共同纳入了目录。“以PD-1为例，在适合用药的患者中，实际上的用药比例不到10%，大量有需要的患者还没能用上。随着国产PD-1被纳入医保，可及性进一步提高，能为更多患者降低治疗的门槛。同时，业界也需要更加重视对于医生与患者的科普教育，建立正确的治疗观念，这也是我们长期关注的问题。”吴晓滨表示，目前百济神州已经建立了一支超过1500人的商业化团队，“但除了扩大团队规模以外，也需要更高效地开发线上资源，开拓创新的商业化模式。”
百济神州公司总裁吴晓滨博士
迈向第二波浪潮
如今，包括百济神州在内，头部的一批中国创新药企，逐步进入成熟的商业化阶段，而外界的目光随之开始转向后续的产品研发。随着第一批产品的上市，后续的产品管线能否建立起长期的价值和竞争力，成为摆在每一家创新药企面前的问题。
据吴晓滨介绍，通过自主研发和合作引入，百济神州已经建立起一个超过30款候选药物的早期产品管线，覆盖了多个全球热门的靶点或作用机制，比如OX40，Bcl-2，PI3Kδ，双抗等，“其中TIGIT抑制剂更是接下来最受期待的产品”。
TIGIT是肿瘤药领域近两年最火的靶点之一，百济神州内部研发的TIGIT抑制剂BGB-A1217的差异化特点是具有完整的Fc功能，并已经找到了临床联合PD-1单抗的Ⅱ期推荐剂量。在全球TIGIT研发领域中，目前仅有3款药物掌握这两个关键点，在国际药企罗氏和默沙东之外，就是百济神州的TIGIT单抗BGB-A1217。汪来介绍，这款药品将很快进入到注册性临床试验阶段。
随着内部研发能力的进一步提高，汪来表示，5年后，百济神州管线中自主研发的项目将进一步扩充，包括带来具备“全球首创”潜力的产品。同时，为了应对新药研发过程中面对的风险，团队希望能够打造一个广泛、全面的“工具箱”，无论是新产品还是新技术，要一应俱全，从而源源不断地为临床上输送新的管线药物。
过去的十年，是中国本土创新生物医药企业“练兵”的成长期，随着一批头部公司的发展，中国创新药产业的“第二波浪潮”已经涌来。
“站在大浪潮头，百济神州将会在未来的5-10年，和中国制药的黄金时代一同前进。”吴晓滨说。
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