百济神州研发管线分析

百济神州研发管线分析
2019年10月17日 08:00 亿欧网

原标题:百济神州研发管线分析 来源:亿欧网

【编者按】2011年初创的百济神州,在八年的时间耕耘下,从一个寂寂无名的药企一举成为了国内研发巨擘,百济的崛起也是国内仿制药向创新药转型的时代缩影。根据2018年百济神州财报显示,全年营收1.98亿美元,阿扎胞苷、来那度胺及白蛋白紫杉醇这3个产品在中国销售额1.31亿美元,以及外部合作带来的收入6734万美元。

本文发于药渡,作者为司铁;经亿欧大健康编辑,供行业人士参考。

2011年4月,百济神州悄然而立,在经历了短暂融资困境后,随后数年有如神助,和默克雪兰诺、新基先后达成多项合作协议,春风得意,短短时间十年就跻身国内研发一线药企。

美国纳斯达克与香港的先后上市,见证了百济600亿药企崛起之路,鲜花着锦,引无数创业药企竞折腰。

它“一掷千金”的研发投入、全球同步的临床视野,被业界誉为中国的“基因泰克”。2018年研发投入更是达到了6.79亿美元,再次刷新了国内研发上限,简直是恒瑞听了要沉默,复星听了会流泪,天晴听了要崩溃的节奏。

它和新基17年的牵手,曾让业界浮想联翩。不过随着2019年BMS的横刀夺爱后无疾而终,以1.5亿美元的分手费而告终。百济在未获批上市前,也成为了首个“达到十亿销售”的国产PD-1单抗玩家。

2019年9月的“做空”事件和广州生物药生产基地竣工,无一例外让百济神州深陷“舆论风波”。

01、公司发展

2011年初创的百济神州,在八年的时间耕耘下,从一个寂寂无名的药企一举成为了国内研发巨擘,百济的崛起也是国内仿制药向创新药转型的时代缩影。

图1. 百济神州的发展历程

根据2018年百济神州财报显示,全年营收1.98亿美元,阿扎胞苷、来那度胺及白蛋白紫杉醇这3个产品在中国销售额1.31亿美元,以及外部合作带来的收入6734万美元。2018年百济神州研发投入6.79亿美元,一举反超恒瑞,成为了国内研发投入最大的药企。2019年上半年研发费用达到4.07亿美元,继续保持高速增长,预计全年投入将突破9亿美元,再次刷新了大家对于国内药企的认知。

图2. 2015-2019年百济神州研发投入(亿元)

如此“壕无人性”的高投入大部分其实是用于核心抗肿瘤药品在全球临床试验的开展,替雷利珠单抗、泽布替尼和pamiparib都初具重磅炸弹气质,处于上市申请和III期阶段,未来可期。

表1. 百济神州的研发管线

02、替雷利珠单抗

PD-1抑制剂凭借一旦奏效多年获益、低毒副作用、可以覆盖多个适应症等优势,俨然成为了如今肿瘤市场的当红炸子鸡。而随着BMS、默沙东的O药、K药相继在国内上市,国内PD-1抑制剂600亿的市场暗潮涌动。

图3. 不同PD-1单抗在R/R-cHL的疗效(ORR)

彼时天下八分,大局初定。君实的特瑞普利单抗成为了本土首个上市的PD-1单抗,定义了PD-1单抗的最低价;赴港上市的信达先于恒瑞拿下了首个霍奇性淋巴瘤适应症;恒瑞,本土研发一哥,虽然卡瑞利珠单抗最晚上市,不过其国内适应症铺设最广,加上强大的市场营销能力,依旧中气十足。百济的替雷利珠单抗,全球化的战略布局,多个重磅适应症的加持下,有望后发制人。

BMS、默沙东的O药、K药无需多言,已经是行业的标杆;罗氏的T药,已经斩获一线NSCLC+SCLC和三阴性乳腺癌,个个都是重磅适应症,国内上市在即;阿斯利康的I药成为了首个III期NSCLC辅助用药的PD-1抑制剂,初见锋芒。

表2. 国内获批PD-1抑制剂情况

从国内市场走向来看,国内四家首个适应症都选择了淋巴瘤、黑色素瘤。由于这两类肿瘤患者不多,因此具有本土化特色的肺癌、胃癌、肝癌、食管癌……才是之后成败的关键。

表3. 国内PD-1单抗在大适应症的临床布局

恒瑞医药在大适应症和联用上保持全面领先,率先在非鳞NSCLC和肝癌二线递交了NDA申请,百济神州次之,信达和君实不分伯仲。

小适应症上,四家各有千秋。百济神州的尿路上皮癌、头颈癌、MSI-H实体瘤进度领先;君实生物避其锋芒,在小适应症主打差异化路线,在黑色素瘤、肝癌辅助、尿路上皮癌、鼻咽癌、三阴乳腺癌上临床进度领先。

临床设计策略中,恒瑞和百济神州都各自手握多个重磅小分子靶向药物,因此临床联用大部分都是内部之间的联用,如恒瑞的阿帕替尼、法米替尼,百济神州的泽布替尼、Pamiparib和Stravatinib;君实生物和信达的联合用药方案更倾向于外部合作,如信达与天晴的安罗替尼在NSCLC的联合、君实与泽璟的多纳菲尼、和记黄埔的索凡替尼等。

临床适应症的获批、医保目录的争夺、资本的博弈……都让国内PD-1抑制剂市场争斗悬而未决、充满期待。

值得一提的是,百济神州在全球海外临床试验中走在国内行列,这也是百济PD-1单抗最大优势所在。肝癌、NSCLC、胃癌、食管癌都处于临床III期阶段,同步进行的节奏是恒瑞、信达和君实所难以企及的。自从BMS横刀夺爱后,百济神州的海外开发权归属恐怕将再起风潮。

03、泽布替尼

相对于市场上备受瞩目的替雷利珠单抗,百济的泽布替尼似乎显得有些黯淡无光。无他,PD-1抑制剂针对的都是NSCLC、胃癌、肝癌等大瘤种,BTK所靶向的血液瘤患者有限。

虽然血液瘤患者不多,不过BTK抑制剂在B细胞淋巴瘤特异性非常高、患者长期服用的慢性病管理也让其市场份额相较于PD-1也不遑多让,2018年依布替尼全球销售额高达62亿美元。

而在与依布替尼的对比中,二代BTK抑制剂泽布替尼更是完全不落下风,颇具best-in-class意味。对CLL/SLL的临床试验中,泽布替尼的客观缓解率高达92%(伊布替尼为83%),套细胞淋巴瘤(MCL)和华氏巨球蛋白血症(WM),泽布替尼的客观缓解率达到了92%!服药两年后,伊布替尼组有大约70%患者没有进展,泽布替尼组更是高达90%以上。

图4. 泽布替尼与依布替尼在不同瘤种的ORR对比

目前,泽布替尼对复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)及复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的NDA申请已于2018年获NMPA受理,预计今年年底左右上市。

海外申报中,泽布替尼摘得FDA的孤儿药资格、快速通道资格、突破性疗法3项认定,引领中国本土抗癌药走向全球风潮。

临床疗效的巨大突破、国际化的视野、FDA都为之倾倒,泽布替尼值得大家的誉满之词和丰厚的市场回报。

04、PARP抑制剂Pamiparib

作为目前合成致死领域最炙手可热的药物,PARP抑制剂除最初获批的卵巢癌外,还拿下了BRCA突变的三阴性乳腺癌,备受业界瞩目。2017年默沙东更是用85亿美元获得奥拉帕利一半的所有权,用于与K药的联合用药。2019年ESMO会议上,PARP抑制剂更是在卵巢癌上大放光彩,尼拉帕利、奥拉帕利和维利帕利同领风骚。

国内竞争来看,四位玩家严阵以待,将瓜分掉国内PARP抑制剂市场。奥拉帕利已经先行上市,再鼎的尼拉帕利在香港上市,国内上市也指日可待;豪森秉承一如既往的“简单改造”策略,氟唑帕利化学结构与奥希替尼颇为相近;百济神州的Pamiparib具有良好的PARP1和PARP2选择性,安全性和耐受性相比于奥拉帕利等PARP抑制剂有所提高。

临床进展来看,Pamiparib除却卵巢癌适应症外,还在全球进行了胃癌的III期临床试验,意图避其锋芒在胃癌适应症上保持领先的地位。

表4. Pamiparib临床试验进展

05、其他抑制剂

2018年1月8日,MiratiTherapeutics和百济神州签订了独家授权协议,百济神州拿下了Sitravatinib国内开发、生产和商业化,开始探索PD-1耐药后的问题。

百济神州的PD-L1单抗BGB-A333,目前正在进行治疗实体瘤的临床一/二期试验,处于国内第二阵营行列。

同时,百济神州还在新型免疫检查点抑制剂有所布局,TIM-3单抗为国内首家,与BMS等免疫巨头并驾齐驱。

BRAF抑制剂BGB-283,国内研发榜首,除了与 MEK抑制剂用于实体瘤的治疗,还开展了KRAS/NRAS临床Ia/Ib期临床研究。ZW25,靶向于HER2的两个非重叠表位的双特异性抗体,生物活性和耐受性都显著改善,在食道癌、胃癌等瘤种初见成效,被FDA批准为胃癌和卵巢癌的孤儿药,也足以窥见其疗效的提升。

06、总结

百济神州,一个集资本的潮流、创新实力强劲,同时又饱受非议的公司。

不到十年间,备受风投青睐,在资本市场上纵横捭阖,成功在美国和香港上市,拿下了数百亿市值。

爆发式的研发投入,创新管线的全面爆发,引领了国内药企开辟全球化视野的风潮。

它与新基公司的分分合合、“做空”事件……都无一例外让百济深陷舆论的漩涡,印证了那句老话:人红是非多,真正有实力的公司才会自带话题。

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