诊疗指南丨中国急性早幼粒细胞白血病(2018年版)

转自：多瑞医药

  中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南

急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种特殊类型的急性髓系白血病（AML），绝大多数患者具有特异性染色体易位t（15;17）（q22;q12），形成PML-RARα融合基因，其蛋白产物导致细胞分化阻滞和凋亡不足，是APL发生的主要分子机制[1,2]。APL易见于中青年人，平均发病年龄为44岁，APL占同期AML的10%~15%，发病率约0.23/10万[1]。APL临床表现凶险，起病及诱导治疗过程中容易发生出血和栓塞而引起死亡。近三十年来，由于全反式维甲酸（ATRA）及砷剂的规范化临床应用，APL已成为基本不用进行造血干细胞移植即可治愈的白血病[3,4]。

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初诊患者入院评估

1．病史和体检

2．血液检查：血常规、血型，外周血涂片，生化，DIC相关指标检查，输血前有关传染性病原学检查。

3．骨髓检查：

（1）细胞形态学和组织化学：

以异常的颗粒增多的早幼粒细胞增生为主，且细胞形态较一致,胞质中有大小不均的颗粒，常见呈柴梱状的Auer小体。

（2）免疫分型：

免疫分型在APL诊断中起到辅助作用。

（3）细胞遗传学：

典型APL表现为t（15;17）（q22;q12）。变异型APL占2%。5%的APL患者核型正常。常规染色体检测有时还可发现除t（15；17）以外的附加染色体异常。

（4）分子生物学：

①PML-RARα融合基因：98%以上的APL患者存在PML-RARα融合基因,另有低于2%的APL患者为其他类型融合基因（见以下变异型APL诊断标准），检测PML-RARα融合基因是诊断APL的最特异、敏感的方法之一，也是APL治疗方案选择、疗效评价、预后分析和复发预测最可靠的指标。实时定量PCR（RQ-PCR）可在99%的典型APL患者中检出PML-RARα融合基因，但仍有1%的APL患者可出现假阴性。

②基因突变：部分APL患者可伴有FLT3-ITD突变。

4．其他检查：心电图，超声心动图（必要时），胸片，腹部B超或CT（必要时）。

5．如外周血血小板计数及纤维蛋白原定量明显下降，存在严重出血倾向时，则不建议行PICC插管。

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诊断和分层

（一）诊断

1．FAB分型为AML-M3。

2．WHO 2016年分型为伴重现性遗传学异常急性髓系白血病亚型下的APL伴PML-RARα阳性。

3．t（15;17）APL的诊断标准：PML-RARα融合基因阳性或染色体/FISH证实t（15;17）（q22;q12）时可确诊。

（二）预后分层

1. ATRA联合化疗作为一线治疗模式下的预后分层[8]:

（1）低危：WBC ≤10×109/L，PLT ≥40×109/L。

（2）中危：WBC ≤10×109/L，PLT <40×109/L。

（3）高危：WBC >10×109/L。

2. ATRA联合砷剂作为一线治疗模式下的预后分层:

（1）低危：WBC ≤10×109/L。

（2）高危：WBC >10×109/L。

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治疗

(1）诱导治疗：

ATRA 25 mg·m-2·d-1同时联合三氧化二砷（简称亚砷酸）0.16 mg·kg-1·d-1或复方黄黛片60 mg·kg-1·d-1，直到完全缓解（CR），总计约1个月[治疗前WBC（4~10）×109/L，予以羟基脲1.0 g，每日3次，口服,应用天数按白细胞计数而定；治疗前WBC<4×109/L，待治疗中WBC>4×109/L时加羟基脲1.0 g，每日3次，口服，应用天数按白细胞计数而定；治疗中WBC>10×109/L时，酌情加用蒽环类药物或阿糖胞苷（Ara-C）]。

（2）巩固治疗：

ATRA 25 mg·m-2·d-1×2周，间歇2周，为1个疗程，共7个疗程。亚砷酸0.16 mg·kg-1·d-1或者复方黄黛片60 mg·kg-1·d-1×4周，间歇4周，为1个疗程，共4个疗程。总计约7个月。

（3）维持治疗（可用或不用）：流程见图2。本文中亚砷酸均为静脉滴注。复方黄黛片（主要含四硫化四砷的复方制剂）及ATRA均为口服。

2．ATRA+砷剂+其他化疗治疗方案【备选】[14]：流程见图3。

3．ATRA+其他化疗治疗方案【砷剂不耐受或无砷剂药品时】[2]：

（1）诱导治疗：

ATRA 25 mg·m-2·d-1直到CR，DNR 45 mg·m-2·d-1静脉注射或IDA 8 mg·m-2·d-1静脉注射，第2、4、6天。

（2）巩固治疗（2个疗程）：

ATRA 25 mg·m-2·d-1×14 d+ DNR（45 mg·m-2·d-1静脉注射）或IDA（8 mg·m-2·d-1静脉注射）×3 d，间歇28 d，为1个疗程。共2个疗程。

（3）维持治疗：

每3个月为1个周期：ATRA 25 mg·m-2·d-1，第1~14天；6-巯基嘌呤（6-MP）50~90 mg·m-2·d-1，第15~90天；甲氨蝶呤（MTX）5~15 mg/m2，每周1次，共11次。共8个周期，维持治疗期总计约2年余。

（二）高危APL患者的治疗

1．ATRA+砷剂+化疗诱导、化疗巩固、ATRA/砷剂交替维持治疗。

2.ATRA+砷剂+化疗诱导、ATRA+砷剂巩固、ATRA/6-MP/MTX维持治疗[2,15]。

（三）首次复发APL患者的治疗

一般采用亚砷酸±ATRA±蒽环类化疗进行再次诱导治疗。诱导缓解后必须进行鞘内注射，预防中枢神经系统白血病（CNSL）。达再次缓解（细胞形态学）者进行PML-RARα融合基因检测，融合基因阴性者行自体造血干细胞移植或亚砷酸巩固治疗（不适合移植者）6个疗程，融合基因阳性者进入临床研究或行异基因造血干细胞移植。再诱导未缓解者可加入临床研究或行异基因造血干细胞移植[1,2]。

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疗效评价和监测

1．诱导阶段评估：

ATRA的诱导分化作用可以持续较长时间，在诱导治疗后较早行骨髓评价可能不能反映实际情况。因此，骨髓形态学评价一般在第4~6周、血细胞计数恢复后进行，此时，细胞遗传学一般正常，而PML-RARα或发病时相应异常基因转录本在多数患者仍为阳性。CR标准同其他AML[16,17]。

2．微小残留病（MRD）监测：

建议采用定量PCR监测骨髓PML-RARα转录本水平[18]，治疗期间建议2~3个月进行1次分子学反应评估，持续监测2年。上述融合基因持续阴性者继续维持治疗，融合基因阳性者4周内复查。复查阴性者继续维持治疗，确实阳性者按复发处理。流式细胞术因对于APL的MRD敏感性显著小于定量PCR，因此不建议单纯采用流式细胞术对APL进行MRD监测。

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支持及其他治疗

1．临床凝血功能障碍和出血症状严重者

首选为原发病的治疗。

2．高白细胞APL患者的治疗

不推荐白细胞分离术。可给予水化及化疗药物。

3．APL分化综合征[19]

分化综合征通常发生于初诊或复发患者，WBC>10×109/L并持续增长者，应考虑停用ATRA或亚砷酸，或者减量，并密切关注体液容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松（10 mg，静脉注射，每日2次）直至低氧血症解除。

4．砷剂不良反应监测

治疗前进行心电图（评估有无QT间期延长）检查，外周血的肝功能和肾功能相关检查；同时要注意口服砷剂患者的消化道反应。

5．CNSL的预防和治疗

低中危APL患者，ATRA联合砷剂作为一线治疗方案中建议预防性鞘内治疗；高危APL或复发患者，因发生CNSL的风险增加，对这些患者应进行至少2~6次预防性鞘内治疗。对于已诊断CNSL患者，按照CNSL常规鞘内方案执行。

6．APL诱导治疗期间不主张应用G-CSF。

7．对于有高凝及血栓形成的患者可应用抗凝药物进行治疗。

8．肺功能损害：治疗中应注意肺功能情况。

9．肾功能损害：间断复查肾功能，防止肾功能损害的出现。

参加指南讨论的专家：中国医学科学院血液学研究所、血液病医院（王建祥、秘营昌）；上海交通大学附属瑞金医院（沈志祥、李军民、赵维莅）；北京大学人民医院、北京大学血液病研究所（黄晓军、江滨、主鸿鹄）；哈尔滨血液病肿瘤研究所（马军、邱林）；苏州大学附属第一医院（吴德沛）；浙江大学附属第一医院（金洁）；四川大学附属华西医院（刘霆）；福建医科大学附属协和医院（胡建达）

来源：中华血液学杂志2018年3月第39卷第3期

（转自：多瑞医药）

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