阿尔茨海默病大逆转！毒性蛋白“克星”，全新鼻腔喷剂阻止了认知衰退_新浪财经

转自：药明康德

当我们谈论起阿尔茨海默病的病理特征时，会想到过度累积的β-淀粉样蛋白（Aβ）形成的斑块。另一方面，神经组织内部大量聚集的病理性tau蛋白也是不容忽视的存在，这些蛋白会形成一些神经纤维缠结，同时还保留有神秘的“种子”传播机制，即从一个病变区域释放病理性的tau蛋白，到新的区域生根发芽形成纤维缠结，严重损伤健康的神经功能。

近些年的研究发现，相较于纤维缠结，tau蛋白低聚体具备更强的神经元毒性，阻断这部分蛋白不仅可以恢复小鼠的认知功能，还可以防止tau蛋白“种子”继续传播。而想要实现这一目的，靶向tau蛋白低聚体的抗体疗法是极具潜力的一种策略。

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不过，正在研究阶段的tau蛋白靶向疗法存在一些亟需解决的问题，比较关键的是如何让抗体顺利突破血脑屏障进入大脑内部，另外还要让抗体不仅仅作用于细胞外的tau蛋白聚集体，还要在细胞内同样起效。

最近，来自得克萨斯大学的研究团队带来了全新突破，他们设计出的抗体不仅可以有效识别出有毒性的tau蛋白低聚体，还能进入细胞内部发挥作用。同时，这种抗体能以鼻腔喷雾方式通过鼻-脑通路进入大脑，突破血脑屏障的障碍。接受治疗的病理性小鼠，认知功能可得到有效改善，并且大脑内部的tau蛋白低聚体、神经纤维缠结减少。相关论文已经发表在《科学-转化医学》上。

研究将这一新型抗体称作TTCM2，在测试中，他们确认TTCM2只对具有神经毒性的tau蛋白低聚体高度亲和，不会影响健康细胞的tau蛋白单体的正常功能，也不会对Aβ或者α-突触核蛋白产生反应。相较于年轻小鼠，TTCM2的活性在年老小鼠大脑中明显要更加活跃，并且在tau蛋白敲除的小鼠中没有活性。

除了特异性靶向病理性tau蛋白，TTCM2还显现出强大的tau蛋白“种子”抑制能力，在特殊的tau蛋白突变细胞系中，TTCM2可以有效减少病理性tau蛋白传播，以及细胞内部的tau蛋白聚集体形成。

▲TTCM2抗体可以有效识别病理性tau蛋白（图片来源：参考资料[1]）

有了这种卓越的tau蛋白对抗能力，剩下要解决的便是将其高效递送到大脑内部。传统的静脉注射容易导致抗体被代谢或被血浆中的酶所清除，抗体也难以穿透血脑屏障。新研究中，作者使用了鼻腔喷雾形式进行抗体递送，为了增强抗体的穿透性，他们额外给抗体添加了一个脂质微团外壳，这可以增强细胞膜的亲和性，帮助抗体穿透鼻粘膜以及神经细胞。

▲通过特殊脂质包裹和鼻腔递送，抗体可以有效进入大脑和细胞内部发挥作用（图片来源：参考资料[2]）

作者发现小鼠在接受鼻腔喷雾TCCM2治疗后，大约3小时内，TTCM2就会广泛地出现在大脑各个区域，包括海马体、皮层、小脑等。同时，神经元细胞内部也能检测到TTCM2的存在，这说明抗体已经进入细胞内部，作者还发现抗体在细胞内的位置往往会与tau蛋白聚集体重叠，这暗示着它会对病理性tau蛋白发挥靶向作用。

研究在tau蛋白病理模型小鼠中测试了新疗法的作用，当小鼠在老年阶段初步表现出认知功能障碍时，作者给部分实验小鼠执行了单剂量的鼻腔喷雾治疗。相较于未处理的小鼠，实验小鼠在治疗2周后，在行为测试和迷宫测试的表现就明显更好，治疗可以显著改善小鼠的短期记忆功能障碍。

此外，小鼠大脑样本显示，TCCM2治疗降低了tau蛋白低聚体水平，磷酸化tau蛋白、错误折叠tau蛋白都有所减少，这些变化都支持了小鼠认知、记忆功能的改善。值得一提的是，作者尝试在去世的AD患者大脑样本中使用了TTCM2，这些抗体也可以准确识别其中的病理性tua蛋白，也预示着该疗法能对人类发挥相同作用，研究团队正计划进一步推动人类临床试验，验证新疗法的作用。

参考资料：

[1] Sagar Gaikwad et al, Nasal tau immunotherapy clears intracellular tau pathology and improves cognitive functions in aged tauopathy mice, Science Translational Medicine (2024). DOI: 10.1126/scitranslmed.adj5958

[2] A nose for tau. Science Translational Medicine (2024). DOI: 10.1126/scitranslmed.adq6489