从蛇毒中获得灵感，这款开启高血压治疗新纪元的疗法是如何诞生的？|论文_新浪财经

转自：药明康德

卡托普利（captopril）是首款获批上市的血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂。这款从蛇毒中获取开发灵感的分子结构非常简单，只有两种氨基酸加上一个甲基。在1975年首次被合成后，卡托普利仅花了6年时间就获得了美国FDA的批准，用于治疗高血压。在高血压治疗史上，卡托普利的诞生标志着一个重要转折点，为后来其他ACE抑制剂的研发和上市奠定了重要基础。在今天的文章里，药明康德内容团队将结合公开资料为大家讲述这款对高血压和心血管疾病的治疗产生了深远影响的药物的诞生故事。

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肾素-血管紧张素系统与高血压

卡托普利的故事最早可能要从一百多年前开始说起。1896年，瑞典的两位生理学家在将肾脏提取物注射到兔子的血管中后意外发现，这些提取物能够迅速升高兔子的血压。基于这个观察结果，他们提出了一个假设：肾脏能够分泌一种具有血管收缩作用的激素。他们将这种激素命名为肾素，并认为这种激素很可能与肾脏疾病和高血压有联系。然而，这项研究在当时并没有引起过多的关注。直到20世纪50年代，科学家们才证实了他们的假设，并明确了身体控制血压的主要途径之一——肾素-血管紧张素系统的作用机制。

科学家们发现，肾素并非直接作用于血管，它需要通过另一种酶——血管紧张素转换酶的作用，将没有升高血压作用的血管紧张素I转化为人体内最有效的天然血管收缩剂血管紧张素II。血管紧张素II发挥升压作用不仅仅依赖于收缩血管，它还会诱导肾脏释放醛固酮，促使肾脏潴留盐和水，进一步增加血容量，从而使整个血液循环系统过度充盈，就像一个充足了气的救生圈。

▲肾素-血管紧张素系统示意图（图片来源：参考资料[4]）

肾素-血管紧张素系统的存在使得我们在血容量下降（如失血、腹泻呕吐）时依然能保持血压的稳定，但该系统的过度活跃则可能导致血压异常升高，并造成严重的并发症，如中风、心脏病发作、心力衰竭和肾衰竭。那么，如果能够找到一种可以抑制肾素-血管紧张素系统的物质，是否就能治疗一直以来都令医生们感到棘手的高血压，并预防其带来的并发症呢？

1960年代后期，高血压药物研究领域的转机出现了。

致命蛇毒变降压奇药

在南美地区，有一种名为Bothrops jararaca的蝮蛇令当地人十分惧怕——被这种蛇咬到的人会因血压的急剧下降而晕倒，严重的甚至可能会丧命。1968年，英国伦敦约翰·维恩（John Vane）爵士的研究团队揭开了这种蛇毒的降压机制。原来，这种蛇毒中含有的肽类毒素可以抑制肾素-血管紧张素系统中的关键酶——ACE，从而能够降低血压。这一发现为所有想要开发降血压药物的研究人员指出了一条道路，或许好好研究这种蛇毒中的有效物质就能有所收获。

不过，当时科学界的主流观点是肾素-血管紧张素系统仅在最严重的恶性高血压中发挥作用，并不适用于广泛的高血压患者。因此当维恩爵士向ER Squibb and Sons（现为百时美施贵宝公司的一部分）公司提出开发ACE抑制剂的研究计划时，该公司的临床顾问对这个项目的态度非常谨慎。但试一试也未尝不可，公司决定让两位年轻的科学家来接手这个项目，他们是酶学家大卫·库什曼（David Cushman）博士和蛋白质化学家米格尔·翁德蒂（Miguel Ondetti）博士。

1970年，两位科学家开始着手纯化蛇毒中能够抑制ACE的分子，然后确定其化学性质。很快，他们便从蛇毒中分离出了一种具有ACE抑制作用的肽，这种肽由9个氨基酸组成，被命名为teprotide。在动物实验和后续的临床试验中，teprotide的降压作用良好，但想直接转化为一种临床可用的药物却不太现实。作为一种多肽，teprotide口服无法直接被肠道吸收并起效，只能通过静脉注射给药。但静脉注射这种给药方式用于治疗需长期频繁给药的慢性高血压显然不合适。

于是，库什曼博士和翁德蒂博士试图通过传统的化学方法将teprotide转化为口服拟肽药物，但未能成功。在两位科学家的努力之外，ER Squibb and Sons公司也展开了大规模的药物筛查工作。自1970年至1973年间，该公司随机测试了大约2000种化合物，也未能发现具有ACE抑制活性的候选分子。双重打击之下，公司决定终止ACE项目，库什曼博士和翁德蒂博士也被重新分派了与寻找ACE抑制剂毫无关系的新任务。

18个月将灵光一闪变为现实

尽管库什曼博士和翁德蒂博士明面上不再继续开展ACE相关研究，但他们对找出口服ACE抑制剂的热清从未消减，一直在关注该领域的动向。1974年，当库什曼博士偶然读到了一篇关于一种新的羧肽酶A抑制剂的论文时，巨大的兴奋感立刻将他包围。

这种名为羧肽酶A的消化酶与他们一直研究的ACE有着惊人的相似之处。首先，它们的活性位点都含有一个紧密结合的锌原子，能与待切割的肽键相互作用。其次，这两种酶的作用机制还都是从肽底物的羧基末端切割氨基酸。两者的区别在于，ACE切除的是肽底物末端最后的两个氨基酸，而羧肽酶仅切除肽底物末端的一个氨基酸。一个大胆的想法在库什曼博士脑中浮现：这两种酶如此相似，或许羧肽酶A抑制剂的作用机制也是可以借鉴的。

库什曼博士和翁德蒂博士仔细研读了论文后马上就有了设计新的ACE抑制剂的思路。他们发现，羧肽酶A抑制剂之所以如此有效，是因为这种单分子化合物能同时结合同一个酶上的两个位点，这很不寻常。该分子的一个官能团模仿了待剪切的肽底物末端的氨基酸，能与肽结合位点结合，另一个官能团则能与相邻的锌原子结合。于是，他们最先尝试的首个ACE抑制剂就是羧肽酶A抑制剂的改良版本，将其中用于模仿羧肽酶A的待剪切肽底物末端氨基酸的官能团进行了替换，以模仿抑制ACE的蛇毒肽中的最后一个氨基酸。虽然这种化合物在临床前试验中仅表现出了轻微的活性，但也意味着两位科学家在大方向上并没有出错。

▲胰腺羧肽酶A与底物和抑制剂结合的活性位点示意图，以及假定的ACE与底物和抑制剂结合的活性位点示意图（图片来源：参考资料[3]）

有了明确的探索方向后，库什曼博士和翁德蒂博士在进行第60次尝试时就找到了他们梦寐以求的化合物。与他们第一次尝试的化合物相比，这种抑制剂的效力提高了3万倍！这种抑制剂仅由两种氨基酸——半胱氨酸和脯氨酸组成，为了使它能够对抗胃和血液中的肽酶，他们在这种化合物中还引入了一个甲基。至此，首款具有口服活性的ACE抑制剂卡托普利诞生了！而此时距离两位科学家构思出首个口服ACE抑制剂模型仅过去了18个月。

后记

1977年，卡托普利被推入了临床试验。由于其良好的降压效果，加上库什曼博士和翁德蒂博士提供的充分的背景信息，卡托普利的上市之路非常顺利，仅花了4年就获得了美国FDA批准。

而除了降血压作用，卡托普利还在治疗心力衰竭方面给研究人员带来了意外之喜。在临床试验中，接受卡托普利治疗的左心室功能不全的心脏病发作患者的死亡率降低了20%，无症状左心室功能障碍患者的心力衰竭和死亡人数减少了29%。1983年，卡托普利成为了自1968年起15年来首个被FDA批准用于治疗充血性心力衰竭的新药。