环糊精包合物在口服固体制剂中的应用：以克拉屈滨片为例

转自：药事纵横

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将药物制成环糊精包合物可实现提高药物的溶解度、提高药物的稳定性、掩味等目的，其作为中间体一般还需要进一步与其它合适的辅料制成口服固体制剂、注射剂、溶液剂等最终给药剂型。本文将以克拉屈滨片为例介绍环糊精包合物在口服固体制剂中的应用。

2019年3月29日，美国FDA批准了EMDSerono研发的克拉屈滨片（规格10 mg，商品名：Mavenclad®）上市，用于治疗治疗多发性硬化症（MS），包括复发缓解型（RRMS）和活动性继发进展型（SPMS）的成年MS患者。Mavenclad®是首个克拉屈滨口服制剂，在此之前该活性药物分子仅有注射剂上市销售。

克拉屈滨（Cladribine），又名2-氯-2'-脱氧腺苷（2-chloro-2'-deoxyadenosine，2-CdA）是脱氧腺苷的核苷酸类似物（结构式如图1所示），其对多发性硬化症的治疗作用机制尚未完全阐明，但通常认为该药在体内可以被淋巴细胞摄取，干扰细胞中DNA的合成，从而对B淋巴细胞和T淋巴细胞产生细胞毒性作用（淋巴细胞在MS发病过程中起着关键作用），导致淋巴细胞耗竭，进而减缓MS进展。

图1克拉屈滨结构式

二、药物性质

克拉屈滨是一种白色晶体粉末，分子式C10H12ClN5O3，分子量285.69，解离常数pKa为1.21，油水分配系数LogP为-0.814，熔点204℃（分解），没有吸湿性，克拉屈滨略溶于PEG400和丙二醇，微溶于水、甲醇、95%乙醇、异丙醇、甘油和丙酮，极微溶解于正辛醇，几乎不溶于二氯甲烷和正庚烷。克拉屈滨原料药在各溶剂中的溶解度数据如表1所示。

表1克拉屈滨在各溶剂中溶解度

口服给药是最易被患者接受的一种给药途径，给药方便，患者依从性高，但克拉屈滨口服给药存在生物利用度低以及个体间差异较大等问题。此外，克拉屈滨在弱碱性和中性pH条件下稳定，但在酸性pH下会随时间发生显著水解，当pH=2时（37℃），6小时后克拉屈滨含量为13%，而pH=1时（37℃），2小时后克拉屈滨含量仅为2%。Schultz等人发现将克拉屈滨制成羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）包合物后可显著提高克拉屈滨对酸的稳定性（如图2所示）。

图2 克拉屈滨-HP-β-CD包合物在酸中稳定性显著提高

三、克拉屈滨-HP-β-CD包合物

在环糊精包合物的研究过程中，常进行相溶解度实验（phasesolubility study）来确定药物分子与所选环糊精的包合类型，该法最早由Higuchi和Connors提出。方法是配制不同浓度的环糊精溶液，加入过量的药物，绘制不同环糊精浓度下药物的饱和溶解度曲线。根据相溶解度图可以将药物与环糊精的包合情况分为A型和B型（如图3所示）。A型表示药物浓度随环糊精浓度增大而增大，表现为增溶作用，它可进一步分为AL，Ap和AN三种亚型。若环糊精对药物以1: 1配比进行包合，相溶解度图呈线性增加，表现为AL型，而Ap型和AN型分别为线性增加的正偏差和负偏差，前者表明在较高的环糊精浓度下对药物的增溶能力更强，而后者表明在较高的环糊精浓度下对药物的增溶能力更弱。B型分为Bs和Bl两个亚型，Bs型为随环糊精浓度增加，药物溶解度先上升，再经历平台期，最后由于微晶态的包合物沉淀出现而下降；Bl型为随环糊精浓度增加，药物溶解度起初不变,然后逐渐下降，表明难溶性包合物的形成。

图3相溶解度图

克拉屈滨在羟丙基-β-环糊精的相溶解度如图4所示，从图可以看出该曲线近似一条直线，表明克拉屈滨与羟丙基-β-环糊精按1:1的配比形成包合物，即1分子的克拉屈滨与1分子的羟丙基-β-环糊精形成包合物。在该图中，当羟丙基-β-环糊精的浓度为0.14M时，克拉屈滨浓度为0.049M，即在该条件下包合0.049摩尔的克拉屈滨需要0.14摩尔的羟丙基-β-环糊精。

图4克拉屈滨在羟丙基-β-环糊精中的相溶解度图

VanAxel Castelli等人采用热重分析（TGA）、差示扫描量热法（DSC）、傅里叶变换红外光谱（FT-IR）和拉曼光谱（FT-Raman）、电喷雾电离质谱法（ESI-MS）和核磁共振波谱等手段对克拉屈滨-HP-β-CD包合物进行表征，结果证实了包合物的形成，且压片过程对包合物没有影响。

克拉屈滨片的生产过程分为两个部分，首先制备克拉屈滨-HP-β-CD包合物，将克拉屈滨溶于羟丙基-β-环糊精的在水溶液中，形成包合物水溶液，冷冻干燥固化，随后将克拉屈滨-HP-β-CD包合物与山梨醇和硬脂酸镁粉末直接压片（处方组成见表2），具体过程如下：

表2克拉屈滨片处方组成及用量

1. 1.克拉屈滨-HP-β-CD包合物制备

取825mL纯化水，搅拌并预热至48℃（目标范围：45-50℃）；称取172.50g羟丙基-β-环糊精，缓慢加入上述纯化水中溶解，得到浓度约为17%的羟丙基-β-环糊精溶液；称取12.00g克拉屈滨加入至羟丙基-β-环糊精溶液中，溶液先变浑浊然后澄清，维持溶液温度48℃，继续搅拌9小时；搅拌9小时后关闭加热，继续搅拌7小时使溶液温度恢复至室温；将包合物溶液分装到100mL冻干瓶中（每瓶20mL）进行冷冻干燥，使包合物溶液固化，即得克拉屈滨-HP-β-CD包合物。

1. 2.压片

将硬脂酸镁与等量的山梨醇预先混和；将克拉屈滨-HP-β-CD包合物与剩余的山梨醇过40目筛网，收集于1L的玻璃瓶中；将该混合物以12rpm转速混合10分钟；将硬脂酸镁与等量的山梨醇的预混物过40目筛网，收集于上述1L的玻璃瓶中；将最终的混合物以12rpm转速混合5分钟；将混合后的粉末压片，即得。

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