近日，学术期刊Nature Medicine发表了一项2期临床试验的分析结果，以评估在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中使用循环肿瘤DNA（ctDNA）指导免疫检查点抑制剂用药的可行性和效果。该试验结果表明，基于ctDNA的分子学缓解水平可用于识别单药免疫治疗不太可能获益的转移性NSCLC患者。分析结果支持在免疫治疗相关临床试验中实施液体活检，并进一步推进将ctDNA分子学缓解整合到临床决策中，从而帮助医生为患者作出更有利的治疗决策。
随着免疫检查点抑制剂在临床中的广泛使用，医生们面临着此类药物在临床应答的异质性以及影像学检测无法迅速准确捕捉治疗反应的挑战。而目前使用的预测性生物标志物，例如PD-L1表达或肿瘤突变负荷（TMB），无法持续预测患者治疗反应。因此，亟待有效分子反应驱动的方法以解读临床结果并指导治疗选择。
近年来，液体活检在免疫肿瘤学中变得日益重要，特别是能够快速准确地评估转移性病例临床反应的ctDNA液体活检分析。该方法有望捕捉免疫检查点阻断期间患者的肿瘤负荷动态，从而快速识别原发性耐药患者并将其转为接受替代疗法的治疗，从而使患者获得最大的治疗获益并将毒性风险降至最低。
BR.36是一项国际、多中心、开放标签、生物标志物指导的2期试验，旨在评估ctDNA检测在NSCLC初治患者中的应用价值。该试验包括两个阶段：
第一阶段（观察性阶段）：该阶段纳入了50例接受帕博利珠单抗单药治疗的晚期/转移性NSCLC患者。研究人员通过连续的ctDNA分析，评估了这部分患者出现ctDNA分子学缓解的最佳时间点，并验证ctDNA分子学缓解与影像学缓解的一致性。
第二阶段（随机干预阶段）：该阶段将评估ctDNA检测指导下治疗的潜在临床获益。患者关键纳入标准包括：EGFR和ALK突变阴性的转移性NSCLC；既往未接受过免疫检查点抑制剂或化疗治疗；PD-L1表达水平≥1%。
![▲BR.36试验的示意图（图片来源：参考资料[1]）](http://n.sinaimg.cn/sinakd20231030s/485/w727h558/20231030/d5f5-bea74b192685f0c9fa9fc2b2352a050d.png)
第一阶段的主要目标是确定ctDNA分子学缓解，确定出现ctDNA分子学缓解的最佳时间点以及与实体瘤放射学反应评估标准（RECIST）缓解的一致性。次要终点包括评估ctDNA分子学缓解时间以及与无进展生存期和总生存期的相关性。ctDNA分子学缓解（mR）定义为接受帕博利珠单抗治疗3个周期时，最大突变等位基因分数得到清除。
该试验达到了主要终点，ctDNA分子学缓解对应RECIST缓解的灵敏度为82%（90% CI：52-97%），特异性为75%（90% CI：56.5-88.5%）。ctDNA分子学缓解的中位时间为2.1个月（90% CI：1.5-2.6）。mR患者相比于分子学疾病进展的患者，其无进展生存期（5.03个月对比2.6个月）和总生存期（未达到对比7.23个月）更长。这些发现被纳入了BR.36试验的第二阶段，在这一阶段，有进展风险的患者将随机接受强化治疗或继续接受帕博利珠单抗治疗。
综上所述，BR.36试验的第一阶段结果表明，基于ctDNA的分子学缓解可以作为识别转移性NSCLC患者中单药免疫治疗效果的有效工具。这一发现为液体活检在免疫治疗中的应用提供了重要的证据，有望为医生们提供更精准的治疗选择，从而最大程度地提高患者的治疗获益并减少毒性风险。随着BR.36试验第二阶段的展开，我们期待研究人员们能够尽快进一步验证这一方法的临床效果，在这一领域取得更多突破，为肺癌患者带来更好的治疗选择和生存机会。
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参考资料：
[1] Anagnostou, V., Ho, C., Nicholas, G. et al. ctDNA response after pembrolizumab in non-small cell lung cancer: phase 2 adaptive trial results. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02598-9
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