原创文章 | 关于创新药与仿制药申报资料撰写思路的异同|文献_新浪财经

转自：注册圈

前言

在中国，现阶段上市的创新药大部分是“me too”、“me better”，他们往往是在原研药物（也可称之为阳性药）的基础上进行适当的结构修饰，保留了阳性药的母核和活性基团，如果运气好修饰后的化合物可能具有更好的药理活性、更高的生物利用度。但最重要的是它是具有自主知识产权的药物，能够打破阳性药的专利壁垒，也能享受到创新药的诸多福利。

相较于新机制、新靶点的创新药物，这类药物的研发过程有可参考的阳性药，所以我们现在开发的创新药可以参考仿制药的研发思路，但又有所不同。以下先浅谈一下关于注册申报资料中药学资料撰写思路与仿制药的异同，不当之处还请各位老师指正。

一

原料药

3.2.S.1 基本信息

3.2.S.1.1 药品名称：

创新药的CAS号和INN名称均可在临床研究期间去申请，NDA申请时提出中文通用名的核准。获得英文通用名并不是在中国进行NDA申请的必要条件，但是INN名称核准机构为WHO，而中文通用名核准的机构为中国药典委，如果此时还没有获得英文通用名，后续药典委批准的名称与WHO核准的名称无法对应就会产生很多不必要的麻烦，因此还是建议提前去申请INN名称，药典委在核准中文名时会参考INN名称，流程上更通顺。而仿制药可以通过信息查询完成此部分资料的撰写。

3.2.S.1.2 结构

撰写要点无差别。

3.2.S.1.3 理化性质：

此章节需要提供性状、熔点、比旋度等物理常数，同时需要提供制剂生产所需考虑的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。创新药的这些信息可以通过软件模拟计算，也可以提供企业自主研究的结果。

仿制药的物理和化学性质一般来源于药典和默克索引等参考资料，也可以提供申请人自己的研究数据，提交自行研究的数据时需要参考参比制剂的检出结果或文献报道，对于结果存在差异的需要适当阐述原因。

3.2.S.2 生产

本章节撰写要求不因药物创新性而异。也许有人会觉得3.2.S.2.6生产工艺的开发可能略有不同，但其实撰写的思路和本质还是一样的。对于仿制药，需要先提供原研的路线，然后对于其中受专利保护的、不环保的、收率低的、影响中间体质量的步骤进行研究，找到合适的路线、确定合适的工艺参数。

对于创新药也是类似的思路，因为化合物的相似度很高，所以会有一部分工艺路线的重合。基于此，对于起始原料不易获得、不易保存、或者路线太短或太长的可以考虑延长或者缩短工艺路线或者换其他相似的起始物料；对于不环保的、收率低的、中间体质量不理想的路线，可以更换其他的反应体系；对于结构修饰的部分一般也是有文献参考或理论依据的；确定工艺路线后一样是要对影响反应的关键工艺参数，如投料比、反应温度、反应时间等进行进一步研究。

如果说一定要找一下创新药和仿制药的差别，那我认为应该是对于工艺开发过程中生产工艺的主要变化的总结。创新药研发历程较长，涉及小试、中试、安评试验批、临床批、验证批等很多批次、不同版本的工艺。对于其中的重大变更，如果已按照补充申请程序提交并获得批准，可以引用补充申请并简要说明；如有未经审批的重大工艺变更，尤其是关键临床试验所用样品与工艺验证批工艺不一致，一定要提供详细的说明。

仿制药，尤其是4类药所用的原料药，其研发周期较短，又有规定BE批处方工艺应与注册批工艺基本一致（如有变更可能需要重新开展BE备案和临床试验），一般不同批次之间的差异都是由生产规模、场地变更引起的，通常原理不变而且都是参数微调。当然，如为需要开展临床研究的仿制药，验证性临床批工艺与工艺验证批不一致性，也需进行详细说明，其要求与创新药相同。

3.2.S.3. 特性鉴定

创新药由于没有参照物，需要采用多种手段对其进行正交试验，并结合可能的理论结构进行解析确证。而仿制药则可以通过与法定对照品、参比制剂/或参比制剂提取物比对进行结构确证。

杂质章节都是按照有机杂质、无机杂质、残留溶剂、致突变杂质等分类，分析思路都是结合物料引入、生产过程中产生以及存储降解等方面分析。

3.2.S.4 原料药的质量控制

主要差异如下：

内容

创新药

仿制药

质量标准

需要对比不同阶段的质量标准：自IND后各版本质量标准的所有差异都应被充分展示，应提供各个版本质量标准执行的区间。如有标准放宽（如删除检测项、放宽限度、使用灵敏度更低的方法等），均需较为详细的说明。对于标准收严的项目，一般提供多批次检测数据即可。

需要与法定标准对比：

原则上质量标准不得低于法定标准

分析方法

需要对比不同阶段的分析方法：原则上分析方法应该是被不断优化的，应提供方法对比结果、对变更的原因进行充分说明，应提供各个版本分析方法适用范围。

应与法定标准去比对，证明其杂质检出能力优于法定方法，可以更充分的暴露杂质，更适合自制原料药。

质量标准制定依据

由于已经开展了全面的非临床和临床研究，创新药仅需保证其质量不低于临床研究用样品的质量，主要依据为：

1、 1、关键临床批多批检测结果、稳定性的检测结果；

2、 2、安评批多批检测结果、稳定性的检测结果（支持种属换算）；

3、 3、ICHQ、中国药典等指导原则对于杂质（包括致突变杂质）和药品的一般要求；

4、 4、对于某些较大的工艺杂质和降解杂质，可以进行基因毒性杂质的评估，排除其致突变可能性后可以按照一般杂质控制，也可以结合药理学研究，如果能证明其为体内活性代谢产物，也可以得到较高的安全阈值。

由于未开展全面的非临床和临床研究，仿制药质量标准不得低于原研标准，对于原研中没有控制的杂质限度不得高于最大未知单杂，对于原研中没有控制的其他检测项目，应符合药品质量标准的一般要求。

特别说明的是，创新药标准制定依据的第4条大概率不适用于仿制药，因为仿制药的质量不得低于原研。

3.2.S.5 对照品/标准品和3.2.S.6 包装系统的撰写没有差异

3.2.S.7 稳定性

《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》规定在NDA时新原料药长期试验应包括至少3个注册批次、12个月的试验数据。但目前国内有效期是依据验证批长期试验的考察情况批准的，而且不支持外推法。因此建议至少提供验证批6个月的长期试验结果，这样才能保证药品获批时有18或24个月的有效期（目标有效期较短的品种可以不做考虑）。

对于仿制药，政策要求非常明确，必须提交验证批6个月的长期试验结果。

二

制剂

创新药制剂资料与仿制药的撰写差异主要在于产品开发和稳定性章节，其他部分的区别可以参考原料药。

3.2.P.2 产品开发

产品开发章节资料撰写的差异，主要体现在仿制药和创新药制剂研发思路上的差异。总体来讲仿制药处方筛选、工艺研究和包装系统的选择均会参考原研；而创新药的处方工艺“存在即合理”。虽然目前国内开发的创新药往往与阳性药物具有相似的化学结构，但其理化性质可能有很大差异，且并无阳性化合物的处方工艺可以参考，更多的是结合原料药影响制剂相关特性的理化性质（诸如性状、引湿性、稳定性等指标）等，并结合药剂学知识去开发满足临床用药需求的处方工艺。创新药的处方工艺开发贯穿于整个临床试验期间，结合产品作用机制、体内过程、临床使用的用法用量等确定开发目标，申报临床时先初步确定处方工艺，随着临床研究的深入，可能会不断涉及变更剂型、规格、批量放大，一般会根据变更中出现的问题或可能出现的问题进行处方工艺优化或变更（如放大可能出现干法制粒粘辊轮的情况，可考虑将制粒工艺由干法制粒变更为湿法制粒）。资料撰写层面思路上的差异简要对比如下：

内容

创新药

仿制药

概述

创新药一般依据的是临床用药需求（如阳性化合物的用法用量、临床试验给药剂量、给药方式等）制定产品目标质量概况（QTPP）。

另外，由于创新药制剂研究是一个长期的过程，所以在本章节开始往往还需要简述一下制剂研发历程。

仿制药需要先查阅相应文献，确认原料药理化性质、处方组成等，并对参比制剂进行解析，再结合参比制剂制定QTPP。

处方组成

在IND时，处方一般比较简单，与最终上市处方也可能不同。创新药一般根据原料药的特性开发。

申请人会尽量开发与原研说明书公布的辅料组成一致的处方（如有专利保护除外，如不可规避专利则必须更换辅料或可考虑驳回原研专利后选择与原研相同处方组成）*，注射剂仿制药不能使用原研处方时一般需要证明仿制药质量与疗效一致性评价。口服固体制剂在确认处方中不存在影响体内生物利用度辅料的情况下一般不需要开展验证性临床试验。

首先论述能影响制剂性能的原料药的关键理化性质，根据原辅料相容性研究结果初步确定拟选择的辅料，对选择的辅料进行论述。

处方开发

申报生产时需重点关注临床研究期间制剂处方与拟上市处方的差异，说明变更原因或提供合理解释，提供详细全面的体外研究的对比研究数据（至少应提供关键临床批与拟上市处方工艺的对比数据），必要时可能还需要提供相关体内研究报告。

仿制药规格的开发目标依据RLD确定即可。

仿制药需要注意与参比制剂进行全面的质量对比。

生产工艺开发

创新药需结合原料药理化性质选择合适的工艺，明确关键临床批与注册批工艺差异，分析可能的影响。对于批量放大但工艺参数基本一致的变更或通过分亚批的方式进行批量放大的，一般不需要过多说明。但是如果涉及到变更为不同原理的设备、或者由于原工艺不适合放大（如有的片剂批量放大后会粘冲），这类变更可能涉及工艺变更的内容比较多，风险级别也相对较高，则需要系统评估和论述，需提供详细全面的体外研究的对比研究数据（至少应提供关键临床批与拟上市处方工艺的对比数据），必要时可能还需要提供相关体内研究报告。

一般会考虑选择与原研公开资料中公布的工艺进行开发（比如制粒方式、灌注和灭菌方式等），如无相关资料也可参考专利中的工艺进行开发或可考虑自行研究。

当仿制药没有相关的参考资料，研究及资料撰写思路同创新药：基于风险评估，对中高风险的工艺进行充分研究，确定关键工艺参数控制范围，将风险降低至可接受的范围内。

包装系统

开发前期研究期间进行包材筛选，选择相对合适的包装系统；后期可根据稳定性情况、临床需求选择性能更佳或成本更低的包装系统。申报注册需要结合临床研究用样品的情况选择适用于上市的包装系统，但是也不一定要完全一样。比如临床研究期间使用的时预灌封注射器，可以通过评估增加卡式瓶注射笔的包装系统。

一般会参考原研，而且不可选择比原研功能性更强的材质，以规避自制稳定性劣于原研的情况：如用隔水性能更强的PVDC替代PVC，或者增加有隔水功能的铝塑袋都是存在风险的。

二者需要研究的内容基本相同。

微生物属性

与药物创新性无关，与剂型和无菌要求有关。

相容性

都需要结合说明书中的给药方式去研究和撰写，创新药的考察结果是在说明书中规定给药方式的条件下符合质量标准即可。但是仿制药需要与原研对比，如果结果劣于原研一般是不被接受的。

*此处所说的一致参考仿制药质量与疗效一致性评价相关要求。

3.2.P.8 稳定性