BioNTech、Moderna海外mRNA巨头加速扩张，国内新秀从流量包到没人投，发生了什么？
E药经理人
当mRNA巨头凭借新冠快速完成原始积累后，加速扩张步伐，过得风生水起时，国内的mRNA新秀们如何了？首先是热度明显降低，“以前是‘流量包’，现在大家都不会主动提起”。其次是融资额和估值的显著下降，甚至很多企业融完上一轮，新一轮总也谈不拢。
3月20日，BioNTech宣布与OncoC4达成合作协议，引进后者的新一代CTLA-4抗体ONC-392。根据协议，BioNTech将支付2亿美元预付款，以及里程碑金额和双位数比例的销售分成。在符合交割条件及监管审批的情况下，双方预计将于2023年上半年完成交易。ONC-392计划在2023年启动临床Ⅲ期试验。
该合作值得关注的A面是，凭借新冠快速完成原始积累的mRNA巨头，在商业化大获成功后所做的外延布局，展示着BioNTech从Biotech走向Biopharma，并做大做强的路径。
B面是OncoC4这家致力于做原始创新的Biotech。由著名华人免疫学家刘阳和美国医学与生物工程院院士郑盼联合创立。OncoC4的前身OncoImmune（昂科免疫）在2020年11月被跨国药企默沙东全资收购，交易的首付款达4.25亿美元。连续两项高额首付款交易，在国内做原始创新的Biotech中无出其右。
另引发思考的是，当mRNA巨头在完成原始积累，活得风生水起时，国内的mRNA新秀们如何了？
“买方”BioNTech意欲何为？
从合作产品——新一代CTLA-4抗体来推敲，CTLA-4是免疫检查点抑制剂的重要靶点之一，是目前肿瘤靶向免疫治疗的热点及方向。而在疫情之下成为全球顶流的BioNTech，正在大力进军肿瘤领域。
不用意外，这就是BioNTech的初心，它也不是在疫情之下崛起的新生代，而是有了十几年mRNA技术经验积累的先锋。
疫情以来，短短几年，BioNTech员工数量从几百变成几千，高增长的营收使其与MNC比肩，还被外媒Fierce pharma评选成为了“2021年最具生产力的生物制药公司”，mRNA技术路线也成了众多企业想“蹭一蹭”“沾一沾”的热门领域。BioNTech与另一顶流Moderna带给业界的巨大冲击与影响，或在多年以后，每每回想起这场大流行，必会拿出来说一说。
从2022年到2023年，随着疫情过去，BioNTech逐步寻求外部投资，加大外延布局，加速研发，拓宽产品管线，提升生产效率，极力构建“下一城”。而基于mRNA平台的癌症产品研发，一直是BioNTech的研发重心。BioNTech一直以来的目标是成为“21世纪免疫疗法巨头”，定位是开发针对肿瘤以及其他重大疾病的新型疗法，旗下有四种不同的药物类别（mRNA、抗体、小分子和细胞疗法）。此次新冠疫苗基于的mRNA技术最早并非用于预防病毒感染，而是治疗癌症。
定位清晰的同时，BioNTech有着较强大的生物信息学和免疫学团队，具备强竞争力的抗原设计能力，针对肿瘤治疗已建立起了多个技术平台。有技术，有积累，或并不愁新的出路在哪。
在2023年摩根大通医疗保健会议上，BioNTech向外界透露的信号是，在世界多地持续建厂扩大mRNA疫苗产能的同时，会将大量资源转移到其余业务，尤其是不断增长的肿瘤学产品管线。
今年1月，BioNTech宣布与英国政府合作，一同测试用于治疗癌症和其他疾病的mRNA疫苗技术，其创始人表示该公司癌症疫苗或将在2030年前投入使用。
目前，BioNTech已拥有超30项的产品管线，其中与肿瘤相关的有十多项。近两年，BioNTech多次披露其肿瘤治疗性疫苗临床试验的进展，疗效方面的数据也较为积极。
同时，该公司逐步加大外延布局和合作，此前与多家全球制药合作者建立了广泛的关系，包括辉瑞、赛诺菲、罗氏、再生元、复星医药等，又收购了AI初创企业InstaDeep，拟改善药物研发过程，与Genmab开展双方全球策略合作，开发并商业化新兴免疫疗法以治疗癌症患者，与Ryvu Therapeutics就多个小分子免疫治疗项目达成多靶点研究合作……加上此次与OncoC4的合作，BioNTech又向前迈出了一大步。
“卖方”OncoC4有何吸引力？
巧合的是，昂科免疫的创始人，华人科学家刘阳和郑盼，同BioNTech创始人一样，也是一对夫妻，他们实际已聚焦肿瘤免疫领域很多年。属于“下山”创业科学家们的兴奋点，或是临床试验结果，或是产品能否真正帮助到患者，从最初试验设计的亲力亲为，到持续推进，他们既持有长期的纯粹，又有推进临床的耐心和毅力。
前有被默沙东看中的一线新药CD24Fc融合蛋白，是这对科学家长达20年的研究回报；后有新一代抗CTLA-4单抗候选疗法ONC-392，这也是刘阳基于30余年在免疫共刺激分子领域的基础研究而研发。据了解，刘阳在20年多前率先利用人源转基因小鼠通过体内筛选的方式筛选抗人CTLA-4抗体，并成功获得了一株具备较强抗肿瘤活性和较低自免样副反应的小鼠抗人CTLA-4单抗。
从产品本身而言，ONC-392在去年获得了美国FDA授予的快速通道资格，用于单药治疗PD-（L）1复发耐药非小细胞肺癌患者。因其独特的pH值敏感性，不会引起CTLA-4在溶酶体降解，能够更有效地、选择性地清除肿瘤微环境中的调节性T细胞。临床前研究证明，与CTLA-4靶向药物相比，ONC-392的有效性和安全性大大提升。
BioNTech首席执行官Ugur Sahin讲述道，新获得的抗体具有差异化的安全性，“尽管十多年来，CTLA-4一直是较为热门的靶标，但我们认为靶向CTLA-4尚未在癌症免疫治疗中充分发挥其潜力。”
对于OncoC4来说，为了更好推进这一研究多年的成果，会考虑寻找一个有着较好临床能力和商业化能力的合作伙伴，思量对方是否拥有相关治疗领域的临床资源以及临床执行能力，以确保快速推进临床试验，或是后续能否更快推广产品，故愿意与快速成长中的BioNTech达成合作，并不意外。
此外，OncoC4还拥有一系列专注于CD24-Siglecs癌症免疫逃逸途径的一流临床前候选产品。
巨头风生水起时，国内新秀们如何了？
凭借新冠快速完成原始积累，并进行管线外延扩张的不只有BioNTech，还有Moderna。
不过Moderna的步伐相对专一。在mRNA新冠疫苗商业化大获成功后，Moderna加速了自身在基于核酸的相关疗法和技术方面的拓展。
今年1月，Moderna完成了首笔收购——以8500万美元的价格收购OriCiro，后者专注于无细胞合成和质粒DNA扩增的开发和商业化，用于基因/细胞疗法和合成生物学。
而在此前，Moderna已经展开了多个BD合作。比如与AbCelera共同开发mRNA编码的抗体疗法；与Metagenomi共同推进新的基因编辑系统在人体内的治疗应用；利用诺纳生物的技术平台研究及开发基于核酸的免疫疗法……
合作之外，Moderna新建了“Moderna Genomics”来追赶前沿疗法，其愿景是利用Moderna在mRNA和脂质纳米颗粒技术方面的专长，进行大型、复杂的基因组编辑。截至目前，Moderna已有约25款基于mRNA的疫苗进入临床阶段，是三年前的3倍。该公司还提出了一个目标——在未来的十年中扩展10倍。
当mRNA巨头在完成原始积累，活得风生水起时，国内的mRNA新秀们如何了？
最为直观的是，关于mRNA的研报，从原来扎堆式的发布到现在基本上不更新了。当mRNA消失于公众视野，他们在一级市场的投资人眼中又如何？
首先是热度明显降低，“以前是‘流量包’，现在大家都不会主动提起”。其次是融资额和估值的显著下降，甚至很多企业融完上一轮，新一轮总也谈不拢。
谈不拢的原因显而易见——过去给的估值太高。从2017年便开始做mRNA药物的陈立去年中便表示，“我们经常看到大量企业扎堆同一类靶点或药物的开发，拥挤不堪，但真正原创的新药却不多见——mRNA药物领域也出现了这种苗头。”
从研发来看，出现上述情况并不使人感到意外。与Moderna和BioNTech们不一样，国内的mRNA企业们“资历”尚浅，大部分是2019年及之后成立的，小部分通过合作入局，极小部分在该领域耕耘超过5年。
不过向来是“赶上风口，猪都能飞”。第一批被推上风口的企业融到了不少钱，可以烧几年。有数据显示，2021年，全球有18家mRNA企业获得超20亿美元融资。
以国内当时的流量企业艾博生物（2019年成立）为例，2020-2021年间完成了4轮超10亿美元的融资，投后估值约190亿元。对应地管线，在临床当中的只有一款mRNA新冠疫苗，剩下地管线有3款疫苗和2款mRNA治疗性肿瘤药物在临床前研究阶段，1款药物处于研究者发起临床阶段。
一位投资人坦言，放到现在，这个估值水平在一级市场，几乎完全不可能融到。
确实现在能拿到融资的mRNA公司越来越少了。以国内某路演项目为例，去年初在进行融资的mRNA公司至今尚未披露过融资消息。而已披露融资消息的企业，融资额较以往也相去甚远。比如同样是2019年成立的瑞吉生物，今年刚完成Pre-B轮融资，金额近亿元。据了解瑞吉生物覆盖了传染病疫苗、肿瘤免疫治疗和蛋白替代疗法等三大领域，拥有数十个管线。
总体来说，当新冠来临时，有Moderna和BioNTech类似的深耕者适逢时机，做大做强；也有诸如艾博生物等国内mRNA公司赶上浪潮，开始耕耘，但拿到资本之后，有多少公司能在浪潮之后继续潜泳呢？如何建立潜泳的能力？这是踏浪者们该去思考的。
责任编辑：常福强
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