免疫耐受的几个关键调控因素_新浪财经

1. TCR 信号通路

TCR 信号传导机制：TCR 与抗原肽 - MHC 复合物结合后，通过 LCK-ZAP-70 轴引发一系列磷酸化事件，激活下游 PLC-γ1、PI3K 和 MAPK 等酶，传播信号。该过程受多种因素调控，如磷酸酶 PTPN22 和 SHP1 可抑制 TCR 信号，MHC: 肽复合物与 TCR 的亲和力、相互作用的时间和质量等也影响 T 细胞功能。
TCR 信号在胸腺 Treg 细胞生成中的作用：TCR 信号强度和亲和力对胸腺中 T 细胞的分化命运至关重要。高亲和力 TCR 信号促进胸腺细胞向 Treg 细胞分化，低亲和力则可能导致细胞凋亡或无能。例如，Pak2 通过调节 TCR 信号强度影响 tTreg 细胞发育，其缺失会减少 tTreg 细胞数量并引发自身免疫性结肠炎。此外，ZAP-70、LAT、PLC-γ1 等分子的异常也与免疫缺陷和自身免疫疾病相关，如 ZAP-70 功能改变会影响胸腺选择和 Treg 细胞功能。
TCR 信号在诱导外周 Treg 细胞中的作用：外周 T 细胞也可通过 TCR 信号诱导转化为 pTreg 细胞。低剂量高亲和力 TCR 配体和慢性低剂量抗原暴露可诱导 pTreg 细胞生成，且存在最佳 “时间窗口”。TCR 信号强度通过控制 Akt 活性影响 Th 和 Treg 细胞的诱导，抑制 mTOR 或 Akt 可促进 Foxp3 表达和 Treg 细胞生成。
2. CD28 - CTLA - 4 通路

CD28 与 CTLA - 4 的作用机制：CD28 是主要的共刺激分子，与 APC 上的 CD80 和 CD86 结合，触发代谢通路，促进效应 T 细胞反应和免疫记忆生成；缺乏共刺激则导致 T 细胞无能，维持外周耐受。CTLA - 4 在 T 细胞激活后表达，与 CD28 竞争结合 CD80 和 CD86，产生抑制信号，阻止 T 细胞过度激活。CTLA - 4 还可通过细胞外和细胞内机制调节 CD28 信号，如通过转胞吞作用降解 CD80 和 CD86，或直接竞争结合 CD80，影响 T 细胞活化。
对 T 细胞活化和耐受的影响：CD28 和 CTLA - 4 的平衡互动对自身免疫反应和免疫耐受的维持至关重要。CD28 信号缺失会减少 Treg 细胞数量，影响其功能；CTLA - 4 缺陷则导致 T 细胞过度增殖和活化，引发自身免疫性淋巴增殖性疾病。
3. IL - 2/IL - 2R 信号

IL - 2 信号通路：IL - 2 主要由活化 T 细胞产生，通过与 IL - 2R 结合激活下游 JAK - STAT 等信号通路，其中 STAT5 是关键的下游介质，其激活诱导 STAT5A 和 STAT5B 二聚化和核转位，调节基因转录。此外，IL - 2 还可激活 Raf - ERK MAP 激酶、PI3K - Akt 和 mTOR 等信号通路。
对 T 细胞分化和耐受的影响：IL - 2 对 T 细胞的生存、增殖、分化和效应功能具有广泛调节作用。它促进活化 T 细胞的克隆扩增，对 Treg 细胞的发育、稳态、增殖和功能维持至关重要，可直接诱导 Foxp3 表达，维持 Treg 细胞功能和 CTLA - 4 表达。IL - 2 与 TGF - β 共同诱导 iTreg 细胞分化，且通过促进 Foxp3 基因 TSDR 区域去甲基化稳定其表达。IL - 2 还可使 T 细胞对 AICD 敏感，限制 T 细胞反应，诱导 Fas、FasL 和 TNF 受体表达，下调 C - FLIP，促进细胞凋亡。
4. CD45

CD45 对 TCR 信号的调节：CD45 是一种跨膜酪氨酸磷酸酶，在所有有核造血细胞中表达，通过调节 TCR 介导的信号，对 T 淋巴细胞活化、细胞因子产生和胸腺发育起关键作用。它既能激活 Src 家族激酶 LCK，又能通过去磷酸化 TCR 复合物内的信号基序抑制 TCR 活化通路。CD45 存在多种异构体，其表达受细胞活化状态影响，如幼稚 T 细胞表达较大异构体，分化为记忆 T 细胞时会发生异构体转换。
对免疫耐受的影响：靶向 CD45 可调节免疫耐受，如抗 CD45RB 治疗可诱导移植胰岛长期存活，通过改变 CD45 异构体表达，影响 T 细胞功能，促进 Th2 型细胞因子表达，诱导免疫耐受。此外，CD45 与 CTLA - 4 存在关联，其靶向治疗可通过上调 CTLA - 4 促进 Treg 细胞增殖，维持外周 Treg 细胞稳态，抑制 T 细胞增殖，预防组织损伤和自身免疫。