中国药企又创造出一个大药 | 见智研究|肿瘤_新浪财经

掀起TCE双抗的风潮？

又一笔代表性的中国创新药交易产生，默沙东以13亿美元（首付款7亿美元，里程碑付款6亿美元）的高价收购同润生物的CD3xCD19双抗CN201项目，创造国内双抗授权记录。

在生物医药领域，TCE双抗这款魔法导弹成为市场关注焦点。T细胞衔接器(T-cell engager， TCE)双特异性抗体技术凭借其独特的作用机制和显著的临床效果，正在重塑肿瘤治疗和自身免疫疾病治疗的格局。

默沙东对同润生物CD3xCD19双抗的收购，进一步证明了这项技术的巨大潜力和市场价值。

1、TCE双抗的优势：专职肿瘤杀伤力和记忆效应

TCE双特异性抗体是一种创新的生物工程抗体，其独特之处在于它能同时结合两个不同的抗原。

在典型的TCE双抗中，一端特异性地结合T细胞表面的CD3分子，另一端则结合肿瘤细胞或自身免疫疾病相关细胞表面的特定抗原(如CD19)。

这种独特的设计使TCE双抗能够在空间上将T细胞与目标细胞拉近，从而激活T细胞并引导其对目标细胞进行靶向杀伤。

相较于传统单克隆抗体，TCE双抗具有更直接、更强大的细胞杀伤机制。传统单抗主要通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(ADCC)、补体依赖的细胞毒性(CDC)和抗体依赖的细胞吞噬(ADCP)等机制发挥作用，这些机制主要依赖NK细胞和巨噬细胞，而非专职的抗肿瘤效应细胞。

而TCE双抗则直接激活并引导T细胞对目标细胞进行杀伤，这种机制更接近于备受瞩目的CAR-T细胞疗法，因此在适应症上TCE也与其相似，除了肿瘤，自免成为下个趋势。

TCE双抗的一个显著优势是其强大的专职细胞杀伤能力。通过直接激活T细胞，TCE双抗能够诱导更强烈、更持久的免疫反应。

此外，T细胞的记忆特性使得TCE双抗治疗后的患者可能获得长期的免疫监视，这反映在临床数据中往往表现为总体生存期(OS)显著延长。

例如，安进公司的AMG757在小细胞肺癌治疗中展现出无进展生存期(PFS)为3.7个月，而OS达到13.2个月的优异成绩，OS是PFS的近3倍，充分体现了T细胞记忆效应的重要性。

2、血液瘤市场后，市场更期待自免领域

TCE双抗在血液肿瘤领域展现出良好的临床效果，血液瘤一共有7款TCE双抗产品获批上市，覆盖BCMA、GPRC5D、CD20和CD19等靶点，获批多发性骨髓瘤、弥漫大B淋巴瘤等多个血液瘤适应症，其中强生对其两款Talquetamab（GPRC5D/ CD3）和Teclistamab（BCMA/CD3）预期销售额均接近50亿美元。

不过市场对TCE在自免领域的期待更高。

以安进的Blinatumomab为例，上半年销售额2.64亿美元，同比增长28%；但公司特别在电话会中强调了其再自免领域临床的进度领先。

这也是为什么默沙东能够给出7亿美元首付款，来收购同润生物的CN201（CD19/CD3双抗）项目，因为更看重其在自身免疫疾病领域的潜力。国内除了同润，24年8月，嘉和生物的GB261（CD20/CD3双抗）也成功出海。

TCE双抗在自身免疫疾病治疗中的应用是一个令人兴奋的新领域。其作用机制基于以下理论基础:

B细胞清除：类似于血液瘤治疗中的CD3/CD19或CD3/CD20双抗，TCE双抗可以有效清除异常的B细胞。
免疫系统重置：清除异常B细胞后，骨髓可以重新产生健康的B细胞，潜在地"重置"免疫系统。
持续性效应：由于T细胞的记忆特性，TCE双抗治疗可能提供长期的免疫监视，防止疾病复发。

随着CAR-T疗法在SLE的长期疗效展现潜力，海外MNC中，罗氏的CD20/CD3双抗、安进BCMA/CD3双抗陆续开展TCE双抗在自免适应症的临床试验。

不过，TCE相对CAR-T在自免领域也有着自己的更多优势:

安全性：CAR-T细胞快速增殖可能导致严重的CRS，而TCE双抗通过调节给药剂量可以更好地控制这一风险。
可控性：TCE双抗可以进行剂量爬坡，而CAR-T通常需要一次性输注，操作灵活性较低。
可及性：CAR-T需要复杂的个体化制备，而TCE双抗作为"现成"药物，更容易推广使用。

2024年6月，安进的Blinatumomab（CD19/CD3）首次在系统性硬化（SSc）的ITT数据在《European Journal Of Cancer》发表，结果表明Blinatumomab可以实现深度B细胞耗竭，带来皮肤评分（mRSS）的改善和肢端灌注的改善，且安全性良好。

随着TCE双抗更多临床好消息传来，将进一步打开其自免疾病广阔空间。

3、实体瘤的突破性进展

除了血液瘤外，TCE双抗技术在实体瘤治疗领域也取得了令人瞩目的进展。

安进公司开发的针对CD3-DLL3的TCE双抗Tarlatamab在小细胞肺癌治疗中展现出优异的临床效果，已获得FDA批准上市。在II期临床试验中，Tarlatamab在10mg和100mg剂量组分别达到40%和32%的客观缓解率(ORR)，中位无进展生存期(mPFS)分别为4.9个月和3.9个月。

这一突破为TCE双抗在实体瘤领域的应用开辟了新的道路。

实体瘤治疗面临的一大挑战是复杂的肿瘤微环境，这往往会抑制免疫细胞的功能和渗透。TCE双抗在克服这一障碍方面展现出独特优势:

低表达靶点的有效识别：与ADC等需要高表达靶点的疗法不同，TCE双抗对靶点表达量的要求较低。例如，DLL3在小细胞肺癌中虽表达量不高但高度特异，TCE双抗仍能有效识别并发挥作用。
T细胞募集与激活：TCE双抗通过级联激活通路，能有效募集和激活更多T细胞，增强对实体瘤的渗透能力。
联合治疗策略：研究者正探索TCE双抗与其他疗法(如化疗、ADC)的联合使用，以进一步改善肿瘤微环境，提高治疗效果。

TCE双抗与ADC的联合应用展现出巨大潜力，药物联用突破免疫抑制的肿瘤微环境。

例如，第一三共和默沙东正在合作开发CD3 BCMA与BCMA ADC的联合疗法。这种组合可能成为下一代免疫疗法的雏形，为患者提供更有效的治疗选择。

4、国内公司进度

国内 TCE 双抗适应症方面以血液肿瘤为主，上市公司布局TCE 双抗的有泽璟制药、智翔金泰、康诺亚、百利天恒、博安生物、君实生物、信达生物等。其中泽璟制药、康诺亚布局实体瘤，百利天恒抗体形式布局四抗较有特色。