来源：中国企业家杂志
非典型的创业路径，或许是国内生物创新药的一个新解法
文｜《中国企业家》记者 谭丽平
编辑｜张昊
头图来源｜受访者
因为将一款还未进临床的原创新药，卖了70亿元，甚至许多行业内人士都是第一次知道了黄超兰和她所创立的昱言科技。
7月11日，法国药企益普生宣布就药物分子FS001与昱言科技达成合作：昱言科技将这款ADC（抗体-药物偶联物）药物在全球范围内的开发、制造和商业化的独家权利许可给益普生，潜在总交易额为10.3亿美元。
交易很快引发关注。益普生是一家拥有近百年历史的大型跨国药企，今年在ADC领域的出手仅两笔，而昱言科技只是一家成立仅3年、目前维持在20人左右的初创团队，有些“横空出世”的意味。
在近两年整个ADC对外授权的热潮下，这却是一个非典型的创业故事。
相较与国内生物医药行业的创始人多数都出自国外知名药企，之后归国创业。黄超兰长期从事基础研究，在这笔交易披露之前，她更为行业所熟知的是临床和学术身份——北京协和医院疑难重症及罕见病全国重点实验室执行副主任、北京协和医学院终身教授、清华—北大生命科学联合中心研究员等。
结果，她第一款药就做成了。
来源：受访者她身上有着浓浓的“科学狂人”的味道，有一套可以上升到“平台”“系统”级别的创新方法论，从靶点设计，就有别于现有国内的药物研发流程。
“就像到了一个凶案现场，科学家是那个侦探。水平低的侦探看到一把刀，就认定这是凶器，然后就围绕这个去证明那个人是凶手，整个过程就是去验证他的‘假设’，很容易走错路。而我是要搜集所有的证据，整个房间的人证、物证等等，都要有。”黄超兰觉得现在做药直接从小白鼠开始，就像是在一个完全虚拟的环境里探索事物。她认为，一定要从病人身上搜集“证据”，这才是第一步。
FS001就展示了令人惊讶的药效和研发速度。从2021年开始立项，到做成一个药物分子，只用了两年时间。相较之下，传统的药物研发流程到这个节点，一般需要5~7年。
整个海外交易也很高效，“只用了大半年时间”。前期的一段时间，黄超兰让公司技术出身的高管去谈判，团队没有商务经验，走了一些弯路。“后来我们在国外找到一个很专业的BD（商务拓展），再加上我、COO以及业务高管临时组成了谈判团队，我5月加入，7月中旬就完成了交易。”行业常规的海外授权交易，周期一般以年来计算。
她也并没有因此趁热打铁去融资。在2021年拿到一笔超亿元的首轮融资之后，黄超兰对资本的态度就是“合则来”。她十分在意投资机构对公司的认知和定义，就算在生物制药领域资本遇冷，整个行业都在找现金流的情况下，她也会因为“估值低”而拒绝投资。
在她的理解中，首款产品在短时间内就授权成功，就是对公司体系的认可。目前，昱言科技在研的有十几条管线，靶点涵盖肿瘤、自身免疫领域的多个适应症，“并且都瞄准了First-in-Class（原始创新），这是我们跟别人最不一样的地方。”
交易环节的打通，对于她最大的意义就是可以更自主地调控节奏，而不是依赖于融资这唯一的一条路。
“做公司都有风险，但是对比其他所谓的蛋白质组公司，我们第一，资金流很健康；第二没有拼命招人，都是控制在二十几个人，其他的同类型公司上来就一百多人了。”黄超兰认为对于一家初创公司来说，这样风险最小。
2022年，她本来计划是想靠着已初有成果的FS001融一大笔钱，把管线往临床阶段推。现在，她也不想去跟行业“较劲”了，不过最终还是想完整地做出一款药的，只是节奏变了。
“我可以卖一个管线，手上就有足够的钱去把我喜欢的一些管线推到临床，现在这个可能性已经存在了。”黄超兰说。
她正在把昱言科技变成一个“欧美范儿”十足的创业公司。在生态系统相对发达的欧美制药行业，有一大批科学家一开始创业就是小团队作战，以卖管线来维持生存和积攒能力。这些公司都带有创始人极其个人化的印记，也往往代表着整个行业最前沿的创新趋势。
来源：受访者于黄超兰而言，创业并不是她意料之中的事，但在当下的环境里，这类摆脱了“大军团作战”固有思维模式的创业路径，或许是这个时代下的新解法。
非典型科学家创业者
黄超兰算是“半路出家”。
在本科毕业后，她先是去中学当了几年教师，发现并不适合这条路，于是重回校园攻读物理化学专业。受博士导师启发，她进入了质谱技术研究领域，这为接下来的创业之路打下重要基础。
发明于物理学家的质谱技术，原本是化学领域中非常重要的分析方法，最初科学家只是将它用于分析元素，小分子和中型分子，而由于生物中的大分子比小分子大成千上万倍，且结构非常复杂，因而质谱技术和生物学相隔很远。
直到2002年，诺贝尔化学奖颁给了“发明了电喷雾和MALDI两个离子化方法”的两位科学家，质谱技术才走进生命科学领域。随着2003年人类基因组测序的完成，“后基因组时代”到来，人们发现基因组学信息不能完整阐释复杂疾病的发生与发展，人类由此对基因组下面的转录、蛋白和代谢的解读需求变得更高。
这其中，蛋白质是生命活动的功能执行者，蛋白质组学也成为其中最重要的研究领域。于是，“看清楚”蛋白质的组成、结构，判断生物大分子的身份功能就格外重要，质谱逐渐成为其中最强劲的工具之一。
黄超兰后来前往美国，进入的就是蛋白质组学之父John Yates的实验室。这一待就是8年，在此期间，黄超兰补充了基础生物学和生物信息学的知识，加上之前的学术履历，她有了深度的交叉科学研究背景。
2013年，国家蛋白质科学中心筹建，受到邀约的黄超兰带着前沿技术回国。在此工作期间，正是在接触了诸多科学家和临床医生之后，她发现了制药的困境：许多基础生物学的研究人员以发论文为主，但真正解决临床问题是要以转化为主，而科研文章上的研究成果往往很难直接转为真正解决人体问题的结果。
难点就在于基础生物学体系中的研究，主要是研究假设为主，从动物模型开始实验。“但动物和人体机制还是相差太大了，由此导致许多药物在后续的临床阶段存在非常高的失败率。”医疗行业常用一句著名的“谚语”——十年十亿美金，来描述这个过程的复杂度。
从动物开始，再到人体，靶点如何能精准？“为什么ADC赛道这么卷？因为只有少数药物靶点被验证有效，大多还是从文献上看过来。大家都没有技术实力去开发靶点，于是造成靶点集中。”黄超兰一开始就决定不跟随，这是国内初创药企的典型策略，她要用自己的专长蛋白质组学去找创新靶点。
与此同时，2015年，她观察到精准医疗成了风口，但当时的精准医疗主要被基因测序工具所垄断。她有些“不服气”，蛋白质与蛋白质、蛋白质与基因之间的相互作用状态应该更能直接反映疾病的发生、发展状况，这也是精准诊断疾病的核心方法。
但还是技术门槛高，数据的可及性低，不是行业首选。她开始利用基于质谱的蛋白质组学及其他多组学技术的整合，辅以生物、化学生物学等其他跨学科领域的技术和手段，大规模地发掘基于疾病问题和临床队列的生物标志物，最终完成了自身技术方法论的开发。
这个技术的突破花了6年时间。她还是一贯的思维，并不像一个纯粹的研究者，“发论文随时都可以，但要做出可转化的、可被验证的成果，就要花很长时间。”
她那时候还没有强烈的创业想法，但似乎都在为后来的创业做铺垫。
2021年，TMT、消费互联网的投资风口势弱，国内外投资机构遍地寻找标的。巢生资本找到了黄超兰，双方决定利用整合多组学推动靶点临床转化，昱言科技由此诞生。获得红杉中国、源码资本、招银国际等机构共计超亿元的首轮投资。
此前曾有媒体统计过近70位生物医药上市企业创始人的职业路径，最常见的就是先在国外积累研发经验，然后归国担任跨国药企的国内高管或国内药企高管，把药物研发能力应用在国内市场，加深对此的理解。药物研发能力是这群人创业的根本，而对国内市场的理解，则是最重要的创业动机。
从这个层面来看，黄超兰的创业路径并不常规。
还是要做出一款药
在成立昱言科技之后，黄超兰将此前研究中的一个靶点拿来验证这套技术是否能成药，也就有了FS001。
过程很顺利。2022年时，FS001就有机会让黄超兰再融一笔钱。但创新药融资大环境不好，许多投资者对新技术的信心和耐心有限，“很多人不懂昱言的价值，甚至不看昱言是做什么的，只想压低价格‘捡便宜’”。
她原本想融足够多的钱，直到把FS001推上市。因为价值一直被低估，她还是果断放弃了融资，选择“曲线”出海交易，先完成整个技术平台的商业闭环。
运气不错，昱言科技恰好站上了ADC出海的风口上。
来源：视觉中国根据行业咨询机构数据统计，2021年~2024年4月，国产ADC出海的交易金额接近400亿美元。2023年12月，百利天恒更是将一款ADC药物以84亿美元价格授权给百时美施贵宝，创下国内创新药的出海纪录，以及全球ADC领域单个资产总交易额最大的纪录。
昱言科技的主攻战场为癌症，大方向是寻找蛋白的表达差异，再转化为抗癌靶点，以及开发相应的药物。“ADC是最吻合的领域，因为它不那么关心功能的因果关系，只关心蛋白在癌症和正常组织的表达差异”，昱言生物首席科学官黎玮曾介绍。
FS001很快吸引了多家跨国药企的关注。据黄超兰介绍，最初有五六家企业接触，同时跑到最后的有两家，直到最终选择了益普生。FS001正处于临床前开发的最后阶段，益普生方面表示，“我们准备启动Ⅰ期临床试验，将在选定的实体肿瘤类型中评估FS001。”
基于此前在精准医疗上的研究，她还设置了IVD（体外诊断）部门。
即便在生物药上走通了流程，她也没打算“放弃”这个第二大业务部门。在此前融资时，关注生物药和IVD的投资机构，黄超兰都有接触，有的直接说，选其一就投，被她拒绝了。直到现在，还是很多人不理解，毕竟整个生物医药圈，这种业务架构的公司几乎没有。
黄超兰则认为她实际上是做“发动机”，至于这个技术到底是用在飞机上，还是高铁上，都要基于未来的资金量。“资金够的话，两个赛道都做，不够的话在考虑。”因为从蛋白组学的角度去看，这两个完全不同的赛道，底层逻辑是相通的。
昱言科技选的IVD诊断产品聚焦于精神类疾病，如抑郁症、双向情感障碍等。这也是不常见的选择，据黎玮介绍，过去这类疾病主要依靠问卷的方式来诊断，主观性和误诊率很高，“我们认为可以用血液中蛋白表达水平来做辅助诊断，这更客观。”
目前，团队发现了一个新的抑郁症相关生物标志物，并开发了针对这个标志物蛋白质表达水平的诊断产品，这同样是全球首创的产品。
有投资人建议黄超兰干脆专注于IVD市场，毕竟相较于研发周期长且风险较高的新药研发，面向C端的IVD市场更大，黄超兰的技术优势可能会更明显。但这意味着要去自建一个大的商业化团队，这并不是她当下最理想的选择，她还是会选择合作伙伴来代理。
“马斯克也是既做特斯拉，又做火箭。”黄超兰对马斯克推崇备至。
她也有“世俗”的一面，有一段时间，团队在“做服务挣钱”，这块业务占比并不多，但能为企业创造现金流，这是她规划的安全垫。
她的行为“特立独行”，但在她的理解中，昱言科技就是要做一家“百年老店”，而不是“炒概念”。她没有大公司的运营经验，但警惕于扩张。她强制性地将公司控制在20人的规模，分布于三个地点：北京蛋白质组研发中心，上海转化医学研发中心，以及无锡的IVD部门。
“钱都要用在刀刃上”，黄超兰对员工的选择有些“苛刻”，“我会直接跟面试者说，你也许要干十个人的活，如果抱着‘来打工’的心态，那昱言科技不适合你。”她所说的并非是从工作量的角度，她在意“全能性”，否则很难落地她的想法。
接下来，她还是想体验一次“全活”——完整地把一款药推到上市。过程中，她可能还需要继续卖管线，也可能会面临各类组织扩张所带来的管理问题，但在她看来，“没有目标才是最苦恼的，现在有了目标，需要做的事情就是寻找各种路径完成它。”
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