撰文 | Dr. Albert Bourla
编译|周琪
借助疫苗和新冠特效药，辉瑞在全球打了一个漂亮的翻身仗，不仅将“疫苗”“新冠特效药”与公司品牌牢牢绑定，也使其“为患者带来改变其生活的突破创新”的愿景变得更加可信。辉瑞在新冠疫情中的优异表现甚至有凭一己之力拉升“行业好感度”的作用，尽管美国医药产业发达，但民众对制药巨头的信任度长期在低线徘徊，人们质疑它们嘴上说一套，实际做一套，和政客的行为表现相似。
辉瑞此番在第一时间 all in 疫苗，而不是新冠特效药，选择首次在疫苗技术中尝试mRNA技术路线，而不是看起来更加稳妥的其他成熟路线，表面上看，是一系列赌对了的决定，但在辉瑞CEO Albert博士看来，完成用9个月研发疫苗这种不可能的任务不是靠运气，而是因为辉瑞在此之前做足了准备。
准备甚至可以追溯到新冠爆发前两年，辉瑞在Albert的带领下，启动了一场公司历史上最激烈的改革——剥离了“大却增速减缓”的消费保健品和非专利药业务，立普妥、伟哥等知名品种被剥离，此举的目的是将自己重新定位为一家专注于更多创新药物和疫苗的公司。尽管这项大刀阔斧的改革在当时受到了内部人士的质疑，质疑的原因是“辉瑞将不再是那个最大的公司”，但这反而坚定了Albert改革的决心，因为“成为最大不是目标，成为最强才是”。在他看来，从成功到伟大的旅途中，告别过往的难以维持的“辉煌”，找到新的增长引擎是必经之路。他的座右铭是“增长是等不来的，只有被创造出来”。
除了战略上的收缩与聚焦，Albert在上任之后不吝惜砸重金与低调、有实力的生物科技公司展开深度合作，正是在合作开发癌症疫苗的过程中，BioNTech这家企业在mRNA技术上的积累让辉瑞印象深刻，并在一年后有底气选择这条从未运用在疫苗上的技术路线。而对“钞能力”有限的BioNTech而言，除了资深研发团队支持，辉瑞强大的“盟友力”更体现在主动揽起“兜底”的责任——在双方签订的协议中，BioNTech无需为研发资金操心，只需要和辉瑞的专家组一道一门心思往前赶进度即可，一旦研发成功，BioNTech再从后续疫苗营收中抽取一部分作为50%的开发成本给到辉瑞，而倘若失败，辉瑞承诺将不再问BioNTech追要任何研发经费。
事后看，Albert至少堵上了个人的前途。新冠爆发前不久，他从首席运营官升至CEO。研发疫苗要花数十亿美元，这笔开支在辉瑞的预算之外。作为一家上市公司，辉瑞当时面临最糟糕的双面夹击，一面是远超预算的花费，另一面是多地封控导致的不及预期的收入。但与改革遇到阻力不同，这一次，开发疫苗在公司内部获得了“全员绿灯”，大家在内心中达成了共识，“假如我们今年未能完成业绩指标，一年后没有人会记得，但如果我们错过了为世界做出我们的贡献的机会，那么我们每一个人都会为此感到终生遗憾。”
重要的是去做些什么，哪怕没有万全把握，至少也奔跑在了正确的道路上，年末能读到这么一个“勇者得到犒赏”的故事，还是挺激励人心的。
以下内容摘编自辉瑞CEO Albert Bourla博士所著的《Moonshot: Inside Pfizer's Nine-month Race to Make the Impossible Possible》（辉瑞登月：九个月研发出新冠疫苗背后，从不可能到可能）。
不同寻常的选择
西雅图出现全美第一例新冠死亡病例后，我收到了时任美国总统特朗普的白宫会议邀请，那时我在欧洲参加另一个会议，研发负责人Mikael Dolsten代替我出席。
他提前一天抵达华盛顿，我们商量要在会议上如何表明辉瑞的做法。Mikael和我都认为，比起药物，我们应该把研发重点放在疫苗上。药物无法终止Covid-19，但疫苗可以。辉瑞具备端到端的疫苗研发能力，我们有强大的人才队伍，率队的是一名坚毅、勇敢的德国科学家。我对Mikael说，“如果不是我们，还能是谁？告诉白宫，辉瑞全力以赴开发（all in）疫苗。”
但研发疫苗要花很多钱，这笔钱在我们的预算之外，首席财务官Frank D’Amelio提醒我们这个事实。我至今记得当Mikael在笔记本上写下预计的花费时，Frank脸上的惊讶表情。
雪上加霜的是，由于多地出现封锁，辉瑞生物制药集团负责人表达了对未来业务收入的担忧。作为一家上市公司，我们面临的是最糟糕的双面夹击，一面是远超预算的花费，另一面是不及预期的收入。
我询问了所有人的意见，得到的回答是一致的，我们必须这么做。疫情笼罩之下，财务表现应该让位于拯救生命。“显然，这是一个不同寻常的选择。假如我们今年未能完成业绩指标，一年后没有人会记得，但如果我们错过了为世界做出贡献的机会，那么我们每一个人都会为此感到终生遗憾。”
“显而易见”未必“正确”
在2020年疫苗研发的那9个月里，我们要做出成百上千个决定，幸运的是，大多数情况下我们都做出了正确的决定。更重要的是，在选择哪一种技术路线研发疫苗时，我们选择了mRNA，这不是一个显而易见的选择。
在研发疫苗时，辉瑞团队在病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗、灭活疫苗、mRNA等技术平台都有经验。早在两年前，我们和德国生物技术公司BioNTech合作专攻癌症治疗，当时我们就相信，BioNTech掌握的mRNA技术将有助于我们开发更加有效的流感疫苗。
传统疫苗通常包含病原体的弱化、死亡或非感染性部分，它们不会引起疾病，但免疫系统会将它们识别为外来入侵者，并会召集防御系统，即抗体和T细胞，来对抗它们。当真正的病原体出现时，身体会准备好数以百万计的抗体和T细胞攻击它们，从而减少它们引起疾病的机会。
传统疫苗向人体直接注射蛋白质抗原，而mRNA疫苗则使用病毒的独特遗传片段转录合成为mRNA——信使核糖核酸，作为决定身体机能的遗传数据库DNA和构成生命有机体蛋白质的生成之间的中介，它能够接受DNA中的指示，并将其传递给细胞，从而在体内制造特定的蛋白质。相当于给病毒画了幅肖像画，让免疫细胞去识别，引起机体免疫反应。
和传统疫苗相比，mRNA技术还具备更高的一致性、应对变化更加灵活的优势——可以通过改变疫苗中的RNA顺序，研发出加强针来应对新的毒株。
2020年初疫情在武汉爆发后，BioNTech的伙伴第一时间开始分析病毒序列。1月11日，中国科学家与世界分享了病毒全基因组序列。病毒以超出所有人预料的方式扩散，亟需开启疫苗研发，BioNTech的创始人Ugur想到了我们，他联系了辉瑞疫苗团队的首席科学家Kathrin Jansen。
早在Ugur与Kathrin通话之前，我已经询问了Kathrin对疫苗研发技术的意见，她和团队商量后建议开发mRNA疫苗，当这个建议最终被辉瑞研发负责人Mikael通过Facetime再次送到我面前时，我对这个结果依然感到意外。
“老实说，Mikael，这不是我期待的建议，它太冒险了。”
我的怀疑基于事实和理性的考量。首先，mRNA技术尽管很有前景，却至今从未被用于疫苗开发，没有成功的先例。其次，选择和BioNTech联合开发的话，协商过程就要耗费数月，时间上并不经济。第三，BioNTech规模有限，辉瑞很可能需要承担疫苗开发和生产过程的所有开支，成功了，两家公司平分收益，万一失败了，辉瑞将独自承受所有损失。
“mRNA技术是最理想的选择，它的研发速度更快，应对新毒株有更加灵活的优势。无论腺病毒疫苗，还是其他载体疫苗，在研发加强针时难度都更大，因为免疫系统在产生对抗新冠病毒抗体的同时，也会产生对抗腺病毒的抗体。”Mikael说。
因为mRNA是合成的，不含活的病毒颗粒，作为一款产品确定性更好。一旦病毒发生变异，对于传统的载体疫苗，研发加强针需要耗费数月，而mRNA疫苗可以将这个时间缩短至几周。
Mikael又补充道，“mRNA技术的研发速度更快，但疫苗必须冷冻运输。”
这是又一个我之前没有想过的困难。
mRNA疫苗研发失败的风险更高，需要更加苛刻的运输条件，但它可以最快出结果。辉瑞的疫苗团队100%支持mRNA疫苗。疫苗专家代表医药行业中一类特殊的人，他们的职责是守护“健康的人”，正因为疫苗不同于药物，使用者是健康的普通人，因此疫苗专家对疫苗风险和效果的评估趋于保守。他们做出的选择一定是出于更加审慎的考量。
2020年4月9号，我们和BioNTech签订了mRNA新冠疫苗的合作协议。BioNTech从辉瑞处收到了7200万美元的预付款，并有资格获得未来里程碑付款的额外5.63亿美元，总对价约为6.36亿美元。此外，辉瑞打算通过购买公司股权向BioNTech提供1.13亿美元的现金（使辉瑞当时对BioNTech的总所有权达到约2.3%）。根据合作协议，双方同意分摊所有开发成本和利润，但辉瑞同意预先支付所有这些费用。如果项目失败，辉瑞将独自承担所有损失。如果项目成功，BioNTech将从产品商业化的利润中向辉瑞偿还其开发成本份额。
立壮志，变不可能为可能
通常而言，开发疫苗的时间跨度以“年”为计量单位，一些疫苗需要的时间更久，比如HIV疫苗，人类已经为此投入了几十年，至今依然难产。
我要求研发团队提交进度计划。在2020年4月的视频会议上，疫苗团队首席科学家Kathrin和团队展示了一份激进的计划——2021年上半年完成关键的第三阶段临床试验（疫苗须经历不同的开发和测试阶段——临床试验通常包括三个阶段，最后一个阶段旨在评估产品预防疾病的能力，即所谓的效力）。
在研发团队看来，这是他们可以提供的最快进度表，为此他们感到既疲惫又自豪。但与此同时，疫情加速蔓延，尤其在我们工作和生活的纽约，医院出现了挤兑，ICU没有能力接收所有病人，尸体被堆放在冷藏卡车里，因为所有的太平间都满了。感染率、死亡率每天都在上升，经济状况岌岌可危。
留给我们的时间不多了。我知道，一个世纪之前，在1918年流感大流行期间，第二波比第一波致命得多。我也知道，在即将到来的秋天，我们将面临新冠大流行叠加流感季节的双重危险。
“计划不够好，”我告诉团队，“我们必须在今年10月之前完成研发。到明年我们必须有数亿剂疫苗，而不是数千万剂。”
我仍然记得他们惊讶的面孔投射在我的电脑屏幕上，那不是计划被否定后失望的表情，而是对我要求他们做的事情感到震惊和困惑。他们觉得这是不可能的。我们争论了一段时间，他们的事实是确凿的，他们的论据是明确的。从理性上讲，他们是对的。我的要求“不可能”被完成，但它“必须”被完成。
我让他们回过头来重新思考一切，把不可能变成可能。他们应该对成本“零担忧”，他们不应该考虑投资回报，他们可以拥有完成计划所需的所有资源。他们应该考虑并行而不是按部就班地做事。他们应该以巧妙、创新的方式设计他们的实验，使我们能够快速决定最终疫苗。他们应该在最终疫苗确定之前就建立制造能力，采购所有现成的所需原材料，并下达承诺订单购买那些不容易获得的原材料。最后，我还要求他们附上一张幻灯片，计算如果我们未能制定这样的计划，10 月份将有多少人死亡。
一周后，我面前出现了另一份“天才计划”，顺利的话，研发成果将在2020年10月底前揭晓。
FDA为批准的疫苗设定了至少50%的效力下限。我们的团队设计的这项研究能够证明60%的疫苗效力，这是一个更高的内部标准。FDA通常要求紧急使用授权提供两个月的安全数据，而完全批准则要求提供六个月的安全数据。无论如何，我们的团队将对登记的参与者进行为期两年的跟进。我们的数据专家进行的统计分析表明，对于这种水平的疗效（60%），他们总共需要至少164次COVID-19事件（患病的参与者）才能证明具有统计学意义的疗效。
一万到一万五千名参与者的研究规模可能会在不到一年的时间内产生这些结果（取决于疾病/感染的发生率）。研究团队决定扩大研究规模，招募三万名参与者，这样他们就可以更快地积累样本数据（后来我们将这个数字增加到四万六千多人）。
我们面临的挑战还有，世界上任何地方都没有任何mRNA产品（药物或疫苗）的工业化生产先例。到目前为止，我们只是在实验室小规模生产mRNA用于研究需要。我们的制造团队将不得不发明、设计和订购目前不存在的生产设备。
至于疫苗运输，众所周知，没有汽车或飞机可以承受零下七十摄氏度的温度。因此，以运输其它需要冷链的疫苗或药物的方式运输mRNA疫苗显然行不通。通过跳出框框思考（think out of the box），我们意识到解决方案就在“盒子”内——我们发明了一个成本相对较低的容器，通过用干冰填充的方式，该容器可以将零下七十摄氏度的温度保持一到两周。我让工程师设计一个可以重复使用的盒子，盒子里放上电子设备，包括GPS定位仪、温度计和光探测器。
整个计划可能耗资高达20亿美元。我批准了这项计划，向团队表达了祝贺与感激。这是一个非常昂贵的“赌注”，我知道，如果项目失败，在我担任首席执行官的第二年“烧掉”20亿美元将是多么痛的损失。但我也知道，这不会让公司倒闭，这是正确的做法。
我打电话给辉瑞的首席董事Shantanu Narayen，与他讨论这个问题。Shantanu是Adobe的董事长兼首席执行官，自从我担任首席执行官以来，他一直是我的导师。他是理性的代言人，具有将人们团结在一起的独特能力。他仔细听了我的计划，认可这个计划是正确的。
我又打电话给其他几位董事会成员，以确保他们同意。每个人都非常担心新冠在世界范围内的传播，并认为辉瑞能够而且应该发挥作用。形势的危急需要采取全力以赴（all in）的方法。几天后，我向全世界宣布，辉瑞打算在10月底前研制出一种针对全球新冠大流行病的疫苗。
优先供给美国？
公平才是第一位的
当我们开始COVID-19项目时，我已经明确表示不应该考虑投资回报。到了2021年五月，一些国家的政府已经开始了采购讨论，他们都想要知道一个具体的价格。我们内部从未讨论过疫苗的价格或计算过收入，是时候做出决定了。
我让定价团队计算全球COVID-19危机的经济帐，他们得到了惊人的数字。对于假定的65%的疫苗疗效，仅住院费用的减少就将达到数千亿美元。哪怕将疫苗定价为每剂600美元，医疗保健系统为此支付的费用仍然低于它节省的费用——这还不包括挽救的人类生命的价值。
我让团队提供麻疹、带状疱疹、肺炎等其他尖端疫苗的当前成本。在美国，它们的价格在每剂150到200美元之间。只要我们的定价符合这个标准，没有人能说我们是在利用大流行病发财。
当关于定价的讨论还在进行时，某种不适感开始折磨我。我在想，我们可能会错过一个获得比公平的财务回报更有价值的东西的机会，我们有机会重新赢得我们行业的声誉，该声誉在过去二十年一直受到抨击。在美国，就声誉而言，制药业在所有行业中排名几乎垫底，略微高于政府。我再次要求定价团队给我目前最便宜的商品疫苗的价格。在美国，流感疫苗的价格是70美元，但它们的保护率也很低，约为50%，底线价格在20到30美元左右。
“我们要改变定价策略。”我告诉团队，“对于高收入国家来说，疫苗价格起点应该是流感疫苗定价的底线。对于大额订单，我们还承诺提供折扣。”
“但这是一顿简餐的费用，而不是尖端疫苗的费用，”定价团队的人说。
“一顿简餐费用”，我非常喜欢这个表达。后来，当记者问及定价时，我经常使用它。我转向这位同事说：“你可以在市场营销方面成就一番事业。”
当美国和欧洲的谈判代表得知我们大幅降低了疫苗价格，他们非常惊讶。我们最关心的是疫苗必须以公平的方式提供给任何地方的每个人。公平并不意味着平均。公平意味着我们向更需要的人提供更多。因此，我们要针对不同地区制定不同的价格。
我们最终决定，较富裕（高收入）国家的价格是“一顿简餐的价格”。”对中高收入国家，价格在此基础上减半。对于中低收入和低收入国家，我们将以成本价提供疫苗，前提是这些国家向其公民免费提供疫苗。
最先下订单的多数是高收入国家，以确保疫苗剂量够用到2021年结束。欧洲、美国、日本和英国都采购了我们的疫苗。不幸的是，许多中低收入国家决定只使用其他疫苗，要么是因为当时 mRNA技术尚未经过测试，要么是因为其他公司已向他们承诺本地制造。尽管我们当地的团队努力尝试，但未能成功改变领导者的想法。
在疫苗被证明有效后，已经订购了一亿剂的美国政府找到我们，要求再订购一亿剂。而就在几个月前，我们曾要求OWS（曲速行动，是美国联邦政府为了研发疫苗以预防新冠在美国继续传播而发起的计划）额外订购一亿剂，因为我们的供应即将售罄。他们拒绝了。我亲自打电话给OWS领导层，告诉他们欧洲已经订购了两亿剂，他们采取同样的做法才是明智的。
我记得说过，若只是因为他们没有下够订单而导致美国无法从一家美国公司获得疫苗，会很尴尬，并强调我们打算坚持严格按照已确认订单分配生产的原则，遵守我们的承诺。这就是说，如果他们后来改变主意，我们不准备从已经下订单的其他国家/地区拿走剂量。OWS当时又拒绝了。现在他们想要额外的一亿剂，而且马上就要，问题是我们前六个月的所有预计供应都已经分配给其他国家，并且很难在六月之前提供额外的剂量。
讨论陷入僵局时，特朗普总统的女婿兼顾问贾里德·库什纳（Jared Kushner）打电话给我来解决这个问题。贾里德表示他认为官僚主义很荒谬，并承诺会给合适的人打电话。通过几次电话后，我们的律师达成了一个双方都同意的解决方案。
但随后又出现了交货时间表的问题。贾里德要求为美国额外的一亿剂疫苗制定一个非常激进的交付计划，他想要在2021年第二季度完成。要做到这一点，我们将不得不从加拿大、日本和拉丁美洲国家调取疫苗，所有这些国家的订单都比美国早。我拒绝这样做，我们两个之间的争论变得激烈起来。
我提醒贾里德，我已经对Moncef Slaoui（OWS首席顾问）说得很清楚，我们不会从其他国家获取剂量给美国，而且我几乎祈求OWS增加他们在第一份合同中的订购数量，但他们一再拒绝这样做。但贾里德没有让步。在他看来，无论如何美国都是第一位的。在我看来，公平必须放在第一位。他提醒我，他代表政府，他们可以“采取措施”来执行他们的意愿。
“随便你，贾里德。”我回答道，“我宁可让日本首相向你抱怨奥运会被取消，而不是向我抱怨。”
值得庆幸的是，我们的制造团队继续创造奇迹，我收到了改进的制造时间表，这将使我们能够在不切断对其他国家/地区的供应的情况下，从4月到7月向美国提供额外的剂量。两天后，贾里德从海湖庄园给我打电话，感谢我的合作，我们在愉快的气氛中结束了这个回合。
本文摘编自《Moonshot: Inside Pfizer's Nine-month Race to Make the Impossible Possible》
