队友赢少输多，君实出海胜算几何

　　健识局

　　信达PD-1出海失利后，君实也起波折。

　　2022年5月4日，君实生物发布公告称，FDA要求进行一项质控流程变更。君实生物计划与FDA直接会面，并预计于2022年仲夏之前，重新提交特瑞普利单抗的生物制品许可申请。

　　FDA提到，新冠疫情之下旅行受限，因此，具体现场核查时间将另行通知。

　　2022年注定是中国创新药悲喜交加的一年。传奇生物成功出海，但信达PD-1、和黄医药的口服酪氨酸激酶抑制剂接连遇阻，君实PD-1也存在不确定性。

　　君实PD-1锚定的是鼻咽癌，已获得孤儿药资格认定。此前在美国并没有一款治疗鼻咽癌的PD-1药物获批。其PD-1产品占据了差异化竞争的优势，如果未来成功在美获批，毫无疑问是中国PD-1药物的一个历史里程碑。

　　队友赢少输多，君实的胜算会有多大？魔鬼在细节里。

　　差异化创新的精髓

　　差异化创新，是当下监管机构看重的临床价值。

　　“差异化创新能力，是创新药出海的关键性因素”，原三生国健海外业务负责人、迈威生物首席商务官胡会国对健识局解释说，这就要追求人无我有。

　　信达的信迪利单抗在2月出海失利的原因之一，就是没有实现差异化。其向FDA申报的适应症为非鳞状非小细胞肺癌，主要基于在中国开展的临床3期试验数据。要知道，非小细胞肺癌适应症在美国市场有K药、O药、T药等3个竞争对手，后来者很难有碾压对手的绝对实力。

　　所以FDA给出了最严格的补考试题：补充额外临床试验，来证明其产品在美国人群的适用性。

　　这相当于给了不予录取的结论。

　　作为中国首个纳入国家医保目录的PD-1抑制剂，信达的信迪利单抗承载了国内创新药企出海的期待。希望越大，失望越大。

　　再来看和黄医药。同样是5月，其用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤的索凡替尼，得到了与信达PD-1产品类似的答复。FDA的理由是，只有中国3期研究和美国桥接研究的数据还不够，需要包括美国患者人群在内的国际多中心临床试验。

　　桥接研究也不灵了。美国桥接研究实际上是一种宽松监管政策，服务于无药可用的患者，但前提是FDA认可其在中国的临床数据。

　　显然，信达这种基于美国以外单一国家/地区临床数据的申请无望了，而和黄采取的非本地试验结合本地桥接研究之路也堵死了。

　　再来看传奇生物。3月1日，由强生和传奇生物合作开发的CAR-T疗法西达基奥仑赛在美国获批。通过一次性输液给药，骨髓瘤患者的总缓解率高达98%。相对于其它容易复发且耐药的疗法，该药确实存在优势。

　　这才是差异化优势，也是临床价值所在。

　　君实优势的含金量

　　一定程度上，君实的策略符合“差异化创新”的原则，它选择在几大PD-1类产品都未涉足的鼻咽癌寻找突破。2020年，君实PD-1在鼻咽癌适应症上先后获得FDA的孤儿药、突破性疗法资格认定，这在国产PD-1中属于首次。

　　然而，这种差异化的含金量究竟如何，也是业内关注的焦点。

　　健识局了解到：获得突破性疗法认定，与最终获批不存在必然关系。

　　在每年FDA获批的药物中，体现药物早期差异化数据的突破性疗法占据到了不小的比例，但获得突破性疗法资格并不意味着能够一定获批。有数据显示，2012年到2021年的10年间共有470项得到了相关资格认定，其中已经有240项成功获批上市，其余产品则排在长长的候选名单中。

　　孤儿药资格也是一样，因为疫情被炒热的神药瑞德西韦，2015年就被认定为治疗埃博拉病毒的孤儿药，但该适应症至今仍未获批。

　　也就是说，孤儿药资格只是提高其上市成功率而已，有数据称，处于临床1期的获得孤儿药认证的肿瘤药成功上市的概率为23.0%。

　　此次和黄医药索凡替尼也已获得FDA的快速审批通道，也在2019年获得了胰腺神经内分泌瘤治疗的孤儿药资格认定，貌似通行证会手到擒来。

　　事实上，各疾病领域中，肿瘤药在美国FDA获批的成功率是最低的。

　　更何况，孤儿药的上市之路也相当漫长。有分析称，自1983年到2020年，美国孤儿药从获批到上市，平均时长将近5年，这期间也充满着不确定性。

　　一个值得思考的问题是，为何几款经典PD-1类产品，如K药、O药、T药、I药，都没有在美国申请鼻咽癌的适应症？

　　有业内专家对健识局表示，美国鼻咽癌患者群体太小，其它几款PD-1没有必要来跑马圈地。健识局注意到，美国每10万人中只有1人患鼻咽癌，即使是中国发病率最高的地区，每10万人也只有21人患病。

　　合作伙伴是否给力

　　合作伙伴也是出海成功与否的要素。选择巨头就一定顺畅吗？礼来和信达的合作就给出了否定的答案。

　　各家公司选择合作伙伴有不一样的考量。牵手跨国巨头不一是出海的最佳出路，还是那句话，鞋子合脚与否只有穿鞋的人才知道。

　　信达的贝伐珠单抗和君实的PD-1都找了Coherus这家公司。

　　Coherus成立于2010年，是美国一家后期临床生物平台公司，主要商业模式是授权引进已上市产品在北美上市，成本较低。

　　2021年2月，君实将特瑞普利单抗在美国、加拿大的商业化权力授权给Coherus。尽管按照合作协议能收到3500万美元的首付款，以及未来的销售分成等。但有消息称君实也高价收购了Coherus数千万美元的股票，合作付出了不小的成本，一来一去，君实并没有可观的盈利。

　　君实方面则对健识局表示：股权投资主要是为了加深合作绑定。选择与Coherus公司合作，也是基于对方在美国商保、渠道和医院的渗透能力，希望以此树立品牌。当然，也不排除在其它国家和地区与跨国药企合作的可能性。

　　不巧的是，就在君实宣告收到FDA回函公告的当天，信达收回了Coherus在美国和加拿大地区对贝伐珠单抗的商业化权益。

　　Coherus本来计划于2020年底至2021年初向美国FDA递交生物制品许可证申请，但并无后续事宜披露。

　　健识局注意到，Coherus在2022年一季度财报早有说明：已经停止开发信达的贝伐珠单抗，并将归还权益。有分析其原因是，当地市场格局发生变化，已有多个竞品出现，导致市场空间减少，价格持续降低。加上新冠疫情的负面影响，合作也被迫终止。这也是信达今年的第二次出海受挫。

　　相对于Coherus，礼来才是信达选择的忠实合作伙伴。早在2015年，双方就在中国共同开发和商业化信迪利单抗。2020年8月，礼来获得该产品在中国以外地区的独家许可。虽然信迪利单抗这次出海失败，但就在3月28日，礼来授权信达生物雷莫西尤单抗和塞普替尼在国内获批后的独家商业化权利，以及Pirtobrutinib未来在国内商业化的优先谈判权。

　　信达与Coherus的合作失利，是否会影响到君实？君实的回应是：Coherus是其理想的伙伴，授权的PD-1也是其首个新药联合疗法，相信Coherus会把授权产品当成自己的主打产品。

　　萝卜白菜各有所好，也满足各自所需。基石药业的舒格利单抗及CS1003选择了EQRx公司，后者是一家2020年年初才成立的美国公司；丽珠PD-1选择了BPTx，后者是一家开发下一代细胞因子免疫疗法的生物技术公司；复宏汉霖的重组抗PD-1人源化单克隆抗体为了出海东南亚，选择了印度尼西亚制药公司Kalbe Farma；百济神州的替雷利珠单抗就选择了诺华作为合作方。

　　每个公司的合作考量都不同。

　　需要抛弃投机心态

　　美国市场是创新药企进军全球市场的跳板，被FDA批准往往相当于获得全球通行证，君实生物、信达生物、百济神州、传奇生物、复宏汉霖、基石药业纷纷发力出海，看起来行业欣欣向荣，实际却比理想骨感的多。

　　一家胰岛素企业曾对健识局表示：海外市场尤其是美国市场不好进，从零开始，竞争太激烈，所以我们先考虑欧洲市场，美国市场以后看情况再说。

　　在2022年4月的一个创新药出海讨论会上，一位企业代表总结到：产品做得足够好是一切的前提，不能为了出海而出海。

　　另一个药企代表则道出了部分药企的投机心态：创新药出海，不管能不能成功，起码国内也能有个好的宣传，国内市场也是一个利好。

　　随着探路者的不断试错，业内也已逐步认清了现实：在美国进行独立临床试验是最保险的申报方式，当然经济成本和时间成本也最高，这是国内药企在美国尚未有过的举动。

　　退而求其次，包含美国本土的国际多中心临床试验申报可以同时进入多个海外市场，可能是最接地气、也是有性价比的路径，这需要高水平的临床管理和试验方案制订水平。

　　是时候抛弃投机心态了。

　　文 | 大卫  

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责任编辑：王翔