“下一个PD-1”受挫？吉利德CD47单抗临床试验被暂停

　　记者 | 黄华

　　1月25日，吉利德宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已要求其暂停旗下CD47单抗莫洛利单抗（Magrolimab）联合阿扎胞苷的部分临床研究，理由是该研究的可疑意外严重不良反应（SUSARs）在各研究组间存在明显不平衡。换言之，监管认为该药物组合的不良反应问题需进一步明确。

　　由于前述消息影响，被认为是下一个PD-1的明星靶点CD47再度引起热议。此前，红细胞减少和血小板减少就被认为是CD47靶点药物成药性的最大挑战，新基、ArchOncology公司的临床研究皆因严重贫血相关问题致使终止。而此次的监管叫停也意味着这类药物的安全性问题依旧是道坎。

　　CD47是一种广泛表达的跨膜糖蛋白，通过与巨噬细胞上的信号调节蛋白α（Signal Regulatory Protein α，简称SIRPα）结合，从而发出“别吃我”的信号。基于此，阻断CD47-SIRPα信号，就有望激活巨噬细胞对肿瘤的杀伤，从而起到治疗效果。但是，由于CD47蛋白广泛表达于红细胞表面，所以其一个无法忽视的副作用就是贫血。

　　面对CD47靶点开发的难点，各大药企绞尽脑汁，各类方案也层出不穷。例如，通过对抗体亚型的选择，减少其对红细胞毒副作用，以莫洛利单抗为代表的产品就选择了在血浆中含量较低的IgG4亚型抗体；亦或是，尝试直接降低CD47药物和红细胞的结合能力，甚至是只和肿瘤细胞结合，不与红细胞结合……而对于不同方案的选择也赋予了各大药企CD47产品不同特质。

　　据丁香园Insight数据库显示，国内企业开发的CD47相关产品就已有二十多款，有多家企业针对CD47布局了2-3款产品。而由于在削弱贫血副作用的同时，药物对于肿瘤的杀伤力也在减弱，因此，CD47与其他靶点共同作用的双抗也成为了常见组合方式。

　　全球范围内，信达生物IBI322是在CD47/PD-L1双抗之中处于研发第一梯队。其已于2020年8月开展临床I期试验，适应症为进展期实体瘤。除了双抗，信达生物在CD47还有2款单抗产品。即，IBI397和IBI188（letaplimab）。前者由Alector公司开发，信达生物于2020年获得了该候选药在大中华区的开发和商业化权益，该产品在2021年11月首次获批临床；后者在2020年7月就启动了1b/3期临床。

　　此外，天境生物CD47单抗来佐利单抗（TJC4、Lemzoparlimab）在保留促进吞噬细胞活性和抗肿瘤药效的同时，与正常红细胞上的结合十分微弱，以至于抗体本身不会引起红细胞凝集现象，这一特性可以最大限度减少抗体注射后带来贫血等副作用。2020年9月，天境生物凭借与艾伯维就来佐利单抗达成近30亿美金的战略合作，刷新了当时中国生物制药企业向海外授权交易的纪录。

　　同为CD47/PD-L1双抗产品，迈威生物的6MW3211已完成临床前研究，于2021年7月和2021年8月先后获得国家药监局和FDA临床许可，目前已经启动国际多中心I期临床研究。

　　恒瑞医药在此前2021年三季度的研发日上介绍，其在研的双抗包括PD-L1/CD47双抗（SIRPγ融合）。此外，南京圣和、百奥泰、宜明昂科也有CD47/PD-L1双抗布局，翰思生物的HX009是CD47/PD-1双抗，已在澳洲和中国同时开展I期、II期临床试验。

　　同样试图证明自身安全性优异还有康方生物的AK117，其是一种IgG4骨架的CD47抗体。2022年1月10日，该公司AK117联合PD-1/VEGF双特异性抗体（AK112）获得国家药监局药品审评中心（CDE）批准，开展晚期恶性肿瘤Ib/II期临床研究。

　　除了前述公司，长春高新旗下金赛药业CD47单抗金妥利珠单抗临床试验在2020年9月就获批。2021年10月14日，金妥利珠单抗注射液（gentulizumab）还获得FDA授予的孤儿药资格，用于治疗急性髓系白血病（AML）。今年1月10日，再鼎医药创始人、董事长兼首席执行官杜莹出席第40届JPM大会时也表示，公司将进一步扩展研发管线，涉及靶点就包括CD47等。

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责任编辑：李墨轩