图为最新期《巴伦周刊》杂志封面导读：《巴伦周刊》最新一期封面文章称，萨雷普塔和拜马林争先恐后地希望FDA批准自己的杜氏肌肉萎缩症药物。根据两家公司的临床试验、FDA言论、与行业专家和患者父母的讨论，该刊认为萨雷普塔在这场争斗中有强大优势。按照DMD药物的销售和利润潜力来看，萨雷普塔的股价严重低估。
萨雷普塔和拜马林争先恐后地希望FDA批准自己的杜氏肌肉萎缩症药物，成千上万生命——可能还有数十亿美元——前途未卜。
生物科技历史上规模最大的争斗正在萨雷普塔制药(Sarepta Therapeutics)和拜马林制药公司(BioMarin Pharmaceutical)之家展开，两家公司都想方设法使自己延缓杜氏肌肉萎缩症(DMD)发展的药物获得美国食品药品管理局(FDA)审批通过。DMD是一种先天性肌肉萎缩致命疾病，美国约有1.5万至2万儿童深受其害，欧洲患者数量与美国差不多，其他国家也有成千上万儿童患者。
两家公司下的赌注很高，因为目前还没有治疗这种疾病的有效办法。每3500名儿童有一名会罹患此疾，在十几岁或不到十几岁时身陷轮椅，然后通常在二三十岁时身亡，绝大多数死于心肺功能问题。
这场DMD大战涉及科学创新、充满感激之情的患者家属、FDA疑虑重重的监管者、互不相让的公司、以及巨大的市场投资机会。自从20世纪八九十年代艾滋病危机爆发以来，FDA还从未遇到要求审批通过一款药物如此大的患者压力。
贝雅资本分析师布莱恩-斯科尼说(Brian Skorney)：“DMD是当今生物科技领域最大焦点，大量利益相关者牵涉其中，将演出一幕幕好戏。”
华尔街对这场好戏的结果很感兴趣，因为研究成功一系列DMD药物的潜在市场巨大，美国国内外年销售额可各达30多亿美元。萨雷普塔和拜马林制药公司的目标为13%的DMD患儿，在美国的年销售潜力为6亿美元。不过他们还在开发利用类似技术的药物，可治疗至少60%的患者。预计这些药物将在2020年前投放市场。
本刊关注DMD药物开发已有数年，曾撰文看好萨雷普塔。根据萨雷普塔和拜马临床试验、FDA言论、与行业专家和患者父母的讨论，我们认为萨雷普塔在这场斗争中有强大优势。按照DMD药物的销售和利润潜力来看，萨雷普塔的股价严重低估。
如今这场生物科技战争已进入白热化阶段。上周五萨雷普塔股价飙30%至33美元，此前FDA的审查报告大批特批拜马林的DMD药物drisapersen。该报告降低了FDA顾问委员会在周四的听证会上推荐批准drisapersen的可能性。与此同时上周五拜马林公司股价下跌6%至97美元。
FDA神经病学部门在简报中表示：“初审小组目前认为支持drisapersen药效的证据前后不一致。”其他不利评价还有“即使在诸如DMD之类总是致人残疾和死亡的疾病方面，drisapersen的安全性也堪忧”。该药造成肾衰竭和血小板计数剧降等严重副反应，而血小板计数剧降可导致大出血或死亡。
两种药物都旨在产生抗肌萎缩蛋白，这是一种DMD患者缺失的、对肌肉健康至关重要的蛋白。没有它肌肉就会萎缩，导致行动能力丧失和最终死亡。对拜马林的另一项负面评价是，FDA发现“与最初公布的报告相反，drisapersen对提高抗肌萎缩蛋白几无效果”，认为这大为堪忧。
FDA将在12月27日对该款药物作出审批决定。顾问委员会的评审报告虽然重要，但并不意味着FDA一定会否决drisapersen。拜马林首席医疗官富科斯博士(Hank Fuchs)上周告诉本刊，“我们认为它绝对有效。”对于包括多项临床试验在内的“总体证据”，他认为“风险和利益相较有利于后者”。
拜马林的drisapersen和萨雷普塔的eteplirsen都在寻求所谓的“加快审批”，即FDA根据比通常情况下要求较少的临床和生物化学数据审批药物。对于那些针对尚无有效治疗办法的重疾和威胁生命疾病的药物，FDA会考虑加快审批。如果两种药物都获得加速审批，那么相关公司必须完成成功的实证试验，以保证其药物能上市。
拜马林和萨雷普塔的临床试验涉及行走测试和抗肌萎缩蛋白生产两大主要因素。调查人员让患儿完成六分钟的行走测试，以衡量药物治疗的进展。患儿还将进行肌肉活组织检查，以评估药物是否在产生抗肌萎缩蛋白。此外还将检测安全性。
FDA顾问委员会将于明年1月22日举行针对eteplirsen的听证会，2月26日做出审批决定。审批决定的关键在于：FDA将考虑涉及12名患儿的小规模三年临床试验显示的令人鼓舞结果是否充分。FDA通常希望看到参与者多得多的试验，以保证有利结果并非偶然发生。
顾问委员会将进行两小时的公开评议——比通常的评议规定时间多一倍——以反应患者和患者家人的期盼。FDA通常会接受顾问委员会的建议，但并无接受建议的义务。两种针对同一疾病的竞争药物在如此短的时间内获得FDA审查非同寻常。FDA可能会两种药物都通过、或者都不通过、或者只通过一种。
FDA会批准哪一种药物很难说，因为这是DMD药物首次送审。我们的估计是萨雷普塔的eteplirsen获得通过的可能性有75%或75%以上，而拜马林的drisapersen不到50%。
审批结果对萨雷普塔这家位于麻省剑桥的小生物科技公司来说至关重要。它的市值只有14亿美元，尚无审批通过药物，而且由于DMD药物开发和临床试验成本，年亏损2亿美元。如果eteplirsen获批、医生大量开方，萨雷普塔股价市盈率可期。生物科技股市盈率通常为5-10倍。如果eteplirsen被否，萨雷普塔股价可能腰斩。虽然它还在进行一项前途光明的抗病毒药物开发，但没有其他接近商业化的药物。
看多萨雷普塔者深受上周五FDA消息鼓舞。“我们认为FDA对于drisapersen担忧的强烈措辞利好萨雷普塔股价”， Needham投资公司分析师梅塞尔(Chad Messer)表示。“萨雷普塔的主要不足在于数据规模，但我们认为抗肌萎缩蛋白的持续效果、六分钟行走测试及清楚的安全性使得它的加速审批的风险/收益状况可以接受。我们重申对eteplirsen获得审批通过的信心，”梅塞尔给予萨雷普塔买入评级，目标价55美元。
看多拜马林的人则认为，drisapersen仍然有力争FDA审批通过的理由。如果drisapersen被否或两种药物都通过而drisapersen未能获得商业拉力，拜马林股价可能再跌10%或更多。
DMD是一种进行性疾病，源自抗肌萎缩蛋白不足造成的基因突变。药物开发公司的挑战在于刺激整个身体肌肉的抗肌萎缩蛋白系统性制造。
两种药物都是为了让肌细胞的蛋白生成机制跳过抗肌萎缩蛋白基因“外显子51” 位点的突变，形成缩短但能发挥作用的抗肌萎缩蛋白。两家公司都在开发针对其他基因外显子突变的药物。比如萨雷普塔希望在2018年前推出针对八个外显子的药物。
办法是减缓疾病的发展，让患儿行走时间更长，保持心肺功能和延长生命。但对于已经存在的肌肉损伤，这两种药物可能也无能为力，不能再让坐在轮椅上的患儿站起来。这种疾病与血友病一样与X染色体有关，只影响男孩。女孩有两个X染色体，因而不会患DMD。
对于患者及其家人来说，这实际上是一个生死攸关的问题。患儿家庭特别支持萨雷普塔的药物。波士顿一位患儿的父亲麦克纳里(Jenn McNary)说：“我相信，要是没有eteplirsen，我的儿子麦克斯就不会走路了。” 迈克是在9岁时参加萨雷普塔的二期临床试验，如今快满14岁了，双脚还能行走。
麦克纳里家的情况令人心酸，因为麦克斯的长兄奥斯汀也患DMD，但他却由于在10岁就丧失了行走能力而不能参加萨雷普塔eteplirsen初期临床试验。只有能走动的患儿能够参加，因为临床试验涉及行走测试。萨雷普塔没有足够药物供给临床试验之外的患儿。
在去年参加eteplirsen后来的不能行走患儿临床试验时，奥斯汀的健康由于DMD影响已经恶化，而他弟弟的病情却稳定下来。奥斯丁母亲说他用药后情况好转，能够在床上翻身，而这在以前是做不到的。“这大大提高了他的生活质量”。
波士顿另一位母亲麦克谢莉(Christine McSherry)说：“Eteplirsen救了我儿子的命。” 她的儿子杰特现年20岁，一年前参加eteplirsen不能行走患者临床试验。“很多孩子活不过20岁，他原本会成为其中之一，” 谢莉说。离不开轮椅的杰特现在呼吸顺畅了一些，能在大学自助餐厅自己用餐。
两年来FDA表达了对萨雷普塔药物效力的担忧，质疑它的行走检测结果和抗肌萎缩蛋白数据，使得审批一拖再拖。麦克纳里和其他eteplirsen支持者对此很恼火。“本来两年前就该审批通过，拖延造成更多患者身亡和儿童丧失行走能力。”
罕见病是华尔街的热点，亚力兄制药(Alexion)、福泰制药(Vertex)之类专业公司收获颇丰。每位罕见病患者每年的药物开支可达30万美元或更多，所以虽然罕见病患者数量不多，但制药公司收入可观。如果DMD药物审批通过，它的定价可能会与之类似。
福泰制药专注囊性纤维病药物开发，这是一种患者数量略高于DMD的疾病。目前福泰制药亏损，市值300亿美元，预计2016年营收25亿美元。
萨雷普塔的药物似乎更胜一筹，但有人认为在与拜马林这家规模更大公司的DMD之争中会落下风。后者市值高达150亿美元，已有几款药物获批，而且很善于与FDA打交道。如果谁能让罕见病药物模棱两可的三期临床试验数据获得FDA认可，那么非拜马林莫属。看好拜马林及其drisapersen前景的摩根大通分析师卡西莫夫(Cory Kasimov)上周如是说。
萨雷普塔涉及12名患儿的小规模2期临床试验结果良好，安全记录干干净净。在多项不同研究中，使用eteplirsen的患儿与其他不用药的患儿相比，前者三年行走能力下降幅度显著小于后者。12名患儿中有两名丧失行走能力，而且都是在试验伊始便丧失，可能是药物还没有产生足够数量的抗肌萎缩蛋白。同期控制组13名患儿中有6名丧失行走能力。几乎所有用药患儿体内都产生了一些抗肌萎缩蛋白，肺功能也得以稳定。
“eteplirsen将提高导致DMD的缺失蛋白质水平，具有临床效果。我认为它对这种疾病的效果是一目了然的，”澳大利亚莫道克大学分子治疗学教授威尔顿(Steve Wilton)说。威尔顿担任萨雷普塔顾问，是全世界DMD杰出专家之一。
拜马林商业化DMD药物的工作相当于一次抢救行动。2013年该药三期临床试验失败，与荷兰公司Prosensa合作开发该药的英国制药巨头葛兰素史克放弃。年初拜马林买下这家荷兰公司，试图让drisapersen起死回生。
拜马林推动drisapersen的工作由CEO让-雅克-布莱梅(Jean-Jacques Bienaime)领导。他把注意力集中在drisapersen的二期试验研究上，这是经过24周治疗后临床效果显现但改善程度不如治疗48周的时期。“我们认为我们有可能在美国和欧洲获批，”本月布莱梅在一次分析师会议上如是说。
drisapersen有一些安全问题，包括注射部位反应、肾损伤和血小板计数太低。拜马林称这些安全问题“轻微、温和”，指出试验患儿超过95%仍在继续试验。批评者对此反驳道，考虑到DMD到致命性，患儿为了继续试验愿意忍受。drisapersen的安全问题并非微不足道。参加临床试验的患儿大约75%有注射部位反应，可形成溃疡和留下疤痕。
萨雷普塔的eteplirsen通过输液而非注射给药，输液部位尚未出现显著不良反应。萨雷普塔eteplirsen临床试验首席研究员、美国全国儿童医院基因治疗项目负责人孟德尔博士(Jerry Mendell)上月表示，“这是我参加的临床试验中唯一没有出现单一事件不良反应的临床试验。”他又补充说自己参加临床试验40多年。
eteplirsen具有似乎可提高安全性的不同于drisapersen的化学结构主干。威尔顿说人体不能降解但能排泄eteplirsen。当人体降解药物时可产生毒素，从而造成肝肾问题。
如果两种药物都获批，eteplirsen也许将占优。“我还没见过一个美国家庭喜欢drisapersen胜过eteplirsen，”斯科尼说。“患者及其家人觉得eteplirsen更好，感觉就是一切。”
拜马林以专利问题阻碍eteplirsen进入欧洲市场，在美国也以类似理由起诉萨雷普塔。大家认为专利问题不会使萨雷普塔却步，因为如果eteplirsen在美国获批，强大的患者压力将迫使eteplirsen在欧洲市场供应。在这样的情形下，萨雷普塔也许会付给拜马林一笔eteplirsen特许费解决专利纠纷。
萨雷普塔过去和FDA关系不睦，前CEO加拉贝迪安(Chris Garabedian)极力要求FDA考虑批准eteplirsen也许适得其反。加拉贝迪安年初去职，由较温和、低调的埃德-凯伊(Ed Kaye)接替。“最重要的意见是FDA的意见，但我们认为自己有确实不错的‘故事’，”凯伊一一列举行走测试数据、抗肌萎缩蛋白制造、肺功能和安全性。
萨雷普塔的问题在于，一项只有12名患儿参加的有利试验是被视为确定性结果还是运气使然。萨雷普塔的支持者表示，eteplirsen值得一试，特别是考虑到它的安全性。大规模的三期试验将在几年内解决该药的效果问题，与此同时至少2000名患儿可从治疗中获益。
鉴于可疑的临床试验和安全记录，为drisapersen辩护更困难。所有这些都意味着FDA应加速审批萨雷普塔的eteplirsen，最终给DMD患儿一些希望。(柠楠/编译)
