理财周报记者 翟乐 陈强/文

　　关于cccDNA为什么是核心问题？

　　它的复制过程需要一种酶，叫做DNA多聚酶，如果把这个酶抑制了，它就复制不下去了

　　肝炎病毒细胞核里是cccDNA，叫闭合、环状、共价DNA。这个东西的半衰期很长，有100天以上，长寿命的，最长可以在核中14年，肝炎为什么总是复发呢，就是这个cccDNA在复制，复制以后就跑出来，跑到血液里面来，就是我们通常所讲的HBV-DNA。

　　我们现在用恩替卡韦就是切断这个链条，恩替卡韦的作用点都在这里，你把它切断了，就不复制。切断链条的意思就是要抑制DNA酶，cccDNA的复制过程需要一种酶，叫做DNA多聚酶，把这个酶抑制了，它就复制不下去了。

　　(这个酶是怎么产生的？)

　　它本来就有，有这个酶，正常的复制才能继续下去。那么恩替卡韦就是抑制DNA酶，这种复制就中断了，就活不下去了，那么外周血的DNA载量就下来了。但是抗病毒药对cccDNA无效，一停药，就复发。乙肝难治疗就难在这里，任何药物又进不了肝细胞核。

　　而因为cccDNA半衰期又长，恩替卡韦，它进不去，它只能在肝细胞的细胞浆中，只能在外面抑制。这个外周血DNA如果没有完成复制过程，那它的寿命只有24小时，24小时后，它自动就消失了。而cccDNA半衰期是100天，它的寿命甚至会活14年，平均这么长，这个才24小时，这个HBA-DNA载量很容易下来，下来以后呢，肝细胞核内的cccDNA又会复制，停不下来，你一停药，它马上又恢复复制了。这就是肝炎为什么老是复发，这道理有关系。

　　(抗病毒药物是在这个酶的环节把它切断了？)

　　对，抑制了。

　　(意思就是还是不能把原来那个清除？)

　　对，这个复制还是在继续进行，就是这个“根”啊解决不了。

　　(就是把他复制的路径……)

　　中断了，像这个DNA的载量就下来了。

　　为什么治疗性疫苗不能代替抗病毒药？

　　现在人家把主角搞错了，抗病毒药是主角，疫苗是配角，不是主角。

　　(这个不吃药的话，它的根还会复制)

　　所以现在问题就在这，现在呢，大家对这个治疗性乙肝疫苗的希望过高，这就是定位的问题，治疗性疫苗的定位应该定在哪里，代替，你是代替不了的，不能代替抗病毒药。它是辅助，现在人家把主角搞错了，抗病毒药是主角，疫苗是配角，不是主角。因为病毒是在肝细胞核内，它半衰期长，寿命长，现在没有任何一个药(外来的药啊)能够进入，那以后就再说，到目前为止，就算你核苷类似物(包括上述三种抗病毒药，它们都统称核苷类似物)，它的作用只是抑制病毒在细胞质或细胞浆中的复制，抑制DNA多聚酶，中断这条复制链条。因此，它是治标不治本。但是它不能治根，但它也有效啊，DNA下来了也行啊，下来了以后呢，回到肝细胞核内的就减少了。

　　(那这个疫苗的具体作用呢？)

　　恩，现在我就要讲疫苗，它有一定作用，它的作用是协助抗病毒药。一个乙肝病毒由三部分组成，这个(指着最外面一层)是表面抗原组成，这个(中间那层)是e抗原，这个(最里面那层)是核心抗原，表面抗原没有传染性，e抗原有传染性，核心抗原有传染性。

　　(表面抗原没有传染性。)

　　对，这个没有传染性，这个要转阴很难，要把肝炎治好，一定要这个转阴。那现在给HBA-DNA转阴了，假设载量小于103或者叫阴性了，现在要求严格了些，那就小于102。但是这个(指表面抗原转阴)你解决不了。所以这个DNA载量下来是暂时的，一定要停药之后，这个不上来才可以。就是这个意思。

　　关于对如何让cccDNA转阴的看法

　　要铲除乙肝病毒这个“根”——cccDNA。那么如何把cccDNA也抑制清除呢？

　　现在问题就是要铲除乙肝病毒这个“根”——cccDNA。那么如何把cccDNA也抑制清除呢？这个很难。目前能做这个事情的还只有γ干扰素。

　　干扰素目前主要有α、β、γ三种，其中内延性的γ干扰素能够进入肝细胞核内，然后抑制cccDNA的复制，并能缩短它的半衰期。而γ干扰素哪来呢，它主要来自另一些细胞，比如树突状细胞(DC细胞)会刺激T细胞和NK细胞产生γ干扰素。

　　我们打治疗性乙肝疫苗，就是希望能促进DC细胞刺激T细胞或NK细胞产生γ干扰素。但是这个到底行不行，现在还不知道。尽管动物实验是能刺激γ干扰素产生的，但是能不能应用在临床中并起作用，就不好说了。

　　(那这个γ干扰素能不能切断cccDNA？)

　　抑制，不能清除。

　　(哦，抑制它，使它不能复制，那也不能清除啊！)

　　那慢慢抑制抑制也就没有了

　　(但它的半衰期有100天，要14年！)

　　干扰素抑制后能缩短它的半衰期，它的机理是缩短半衰期。肝炎要根治，就是要清除肝细胞核里面的cccDNA，现在还没有药能做到，打疫苗是希望能够做到，但是有多少不好讲，那要看临床效果。

　　关于什么才是真正的阳转阴？

　　你看转阴变化，用定量的指标，才能真正反映出来，你光讲一个阳一个阴是不行的。

　　你看这个病人，e抗原从1136到760到491到56到17到8到2到1到0.8，这个是真正降了，真正有效。你看转阴变化，用定量的指标，才能真正反映出来，你光讲一个阳一个阴是不行的。只有两个档次不行，一定要看它动态的过程，这样才叫有效。

　　(这个病例转到阴性用了十年时间？)

　　那没有，这位汤先生是2008年才到我们这看病，之前是没治疗的数据。你看这个HBV-DNA数据，2008年5月从2.68×107，后面变成几百万，慢慢现在全部变阴性了，小于103了，这项就有效了。e抗原也慢慢变少，到0.84，这是真正转阴了。你看转氨酶也是，慢慢下降到正常，40以下了。但是你按外国人的标准，表面抗原没有转，还不算正常。这个只能叫基本好。表面抗原转阴是世界水平的问题。

　　所以对这个e抗原的问题，要客观动态来看，不能只看两个档次，你要问他，有没有水分。

　　关于为什么监测表面抗原比e抗原更重要？

　　从表面抗原的定量的水平可以反映这个病人肝细胞核内那个cccDNA是多少，并能预测疗效。

　　(你再跟我们讲下表面抗原，你开始说表面抗原没有传染性，但为什么又很重要？)

　　表面抗原过去在澳大利亚发现的，叫做奥抗，在1970年前后，有个美国人布隆博格(英译)，这个人还拿过诺贝尔奖，就是这个人他发现在澳大利亚当地居民的血液中有这个东西，后来被证实就是表面抗原。过去一直认为意义不大，因为表面抗原很多人都有，而且没能反映什么问题，转阴呢是以e抗原和DNA为主。

　　但是到现在已经研究了四十年，看法不一样了，现在从表面抗原的定量的水平可以反映这个病人肝细胞核内那个cccDNA是多少，并能预测疗效。要看是不是彻底好了，就得看这个指标，这个非常重要。现在我们中国人不敢说这个，就只讲DNA正常、e抗原正常、转氨酶正常，这三项就行了，叫做好了。现在欧洲、美国都必须这个转阴，转阴才叫好，不转阴就不叫好。为什么，转阴了才代表cccDNA没了，这个病才好了。定量监测表面抗原很重要，比监测e抗原还要重要，这个病人能不够彻底治愈，用这个预测。

　　(现在这个表面抗原转阴的人有没有？)

　　有，但是不超过5%。

　　(那这个是由于药的作用还是自然转阴？)

　　药也有，自然转阴也有。现在谁做乙肝敢用这个指标，那就牛。

　　关于二期失败三期临床的问题

　　二期叫探索性的研究，只是做探索，正式是三期。三期才是疗效确定性的实验。

　　(重啤的一期临床2004年完成的，2006年获批，2009年正式拿到批文。)

　　是啊，重啤现在呢，二期A、二期B做那么久，这是不正常的，不可能，人家很快就做出来的。

　　(你们做二期一般多久？)

　　不超过两年，因为二期叫探索性的研究，只是做探索性，正式是三期。三期才是疗效确定性的实验。

　　(二期失败了还能进三期吗？)

　　可以啊，药监局批了就行了。一般会批的，批就做嘛，再掏钱吧，重啤有钱。但是，估计重啤有水分的是临床前的研究，可能会有点水分。二期这个结果是实事求是公布的，不错的。

　　项目数据公布出来后，可能开始的这个构思有问题，我想下次重啤肯定不会再用恩替卡韦，改用拉米夫定做对照。