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重庆啤酒乙肝疫苗项目的实验路径还原

http://www.sina.com.cn  2011年12月31日 02:22  21世纪经济报道微博

  姚伟

  在重庆啤酒迎来“姗姗来迟”的停牌后,日历也一页页的翻向2012年1月6日,按照计划,RPS医药科技(北京)公司将在该日出具乙肝疫苗II期统计分析结果终稿,而重庆啤酒亦将披露上述信息并复牌。

  历经13年漫长的等待,重庆啤酒的乙肝疫苗即将迎来揭盅时刻。

  本报记者注意到,虽然II期揭盲数据曾让投资者们遭遇“当头一棒”,但无论是公募还是私募,他们仍殷切地期待II期统计分析结果终稿能够证明“乙肝疫苗有效”。截至目前,投资者们唯一能做的就是在万分焦灼当中等待着2012年1月6日这一历史性时刻的到来。

  乙肝病毒原理

  乙肝病毒的球体结构从外到内分别是表面抗原(HBsAg)、E抗原(HBeAg)、核心抗原三部分,乙肝病毒一旦侵入人体,它很快就会激起人体自身的免疫应答。不过,这个免疫应答是个“双刃剑”:一方面它可以清除乙肝病毒,但另一方面它也会对肝脏造成损伤。

  在乙肝患者当中,大约有3%-5%的人不需要使用任何药物,他们身体产生的免疫应答可以逐渐完全清除乙肝病毒,此时患者的E抗原会转阴E抗体转阳,表面抗原转阴表面抗体转阳,进而实现“自愈”,但对于95%-97%的乙肝患者而言,虽然免疫应答能清除小部分乙肝病毒,但乙肝病毒的快速复制性及变异性,将使人体内的乙肝病毒数目总体呈现增长态势,而此时E抗原、表面抗原一直处于阳性,而患者肝功能将出现异常,严重的甚至会出现肝硬化、肝衰竭、肝癌。

  从疗效指标来看,只要E抗原这项指标由阳转阴,即代表着乙肝患者由大三阳变为小三阳,乙肝病毒的数目以及传染性会大大减弱,而一旦E抗原、表面抗原两项指标均由阳转阴的话,意味着乙肝患者完全实现了康复。

  不过,乙肝的治疗仍是一个世界性的难题。

  截至目前,市场上治疗乙肝的用药有拉米芙定、恩替卡韦等,但上述药品在使用1年后的E抗原的转阴率最高也只有20%左右。更重要的是,上述药品均有一个特性,即只能抑制而不能完全消除乙肝病毒,因而乙肝患者需要长期使用,一旦停用,那些原本E抗原转阴的患者会出现反弹,即E抗原由阴转阳。

  事实上,正是因为存在3%-5%的“自愈者”,让重庆啤酒控股子公司——重庆佳辰生物工程公司将乙肝疫苗研发的目光投向了人体免疫系统,根据项目领军人物吴玉章的设想,治疗用(合成肽)乙肝疫苗是用激活免疫系统通过人体自身免疫能力来消灭乙肝病毒,进而彻底治愈乙肝。

  对于乙肝疫苗的疗效,流传着这样一种评判标准,即如果乙肝疫苗的E抗原转阴率超过恩替卡韦等现有药物,那相当于拿到了“金牌”,如果乙肝疫苗能让E抗原、表面抗原同时由阳转阴,那相当于拿到了“金牌+打破世界纪录”。

  疫苗设计流程

  虽然二级市场对乙肝疫苗异常关注,但重庆啤酒对于这方面的信息披露“惜字如金”,但这并不妨碍草根调研将整个流程和盘托出。

  本报记者掌握的一份时间流程为,2003年6月,乙肝疫苗I期临床实验开始,紧接着在2004年11月,乙肝疫苗的I期临床结果出炉,2006年4月启动II期A阶段,于2007年12月出具II期A阶段总结报告,2009年8月前后,II期B阶段北方组的临床实验开始,2010年6月,II期B阶段南方组的实验开始。

  “I期主要验证疫苗的安全性,II期主要是验证疫苗的有效性以及探索最佳的剂量,当然,II期B阶段扩大了样本数量。”一位私募人士如是说道。

  无论是私募还是公募,通过对II期A阶段长达五年的观察,得出了乙肝疫苗具有三大特点:“时间越长,效果越好;剂量越大,效果越好;停药后无反弹”。

  佐证上述结论的“证据”如下:1.II期A阶段48周时没有出现任何一例E抗原转阴的情况,但伴随着时间的推移,在2009年8月出现了大面积的E抗原转阴的情况;2.II期B阶段北方组用药的剂量远远大于II期A阶段,因此II期B阶段在76周时就有大量患者出现E抗原转阴,而II期A阶段出现E抗原转阴的时间大约在172周前后;3.II期A阶段E抗原转阴的人群在停止用药后,截至2011年9月均未出现反弹情况。

  不过,由于II期A阶段样本过少,II期B阶段的数据显得更具说服力。

  II期B阶段北方组流程包括筛选和注册期(-6周-0周),治疗期(0-28周)和随访期间(28-76周),北方组共招募了360名自愿者,他们将随机分成3组以1:1:1的比例进入安慰剂组、600微克治疗组以及900微克治疗组,一共注射6针,注射时间是在第0周、第4周,第8周,第12周,第20周,第28周,其中,安慰剂组注射的是“空脂质体”。

  但出人意料的是,2010年12月8日重庆啤酒披露II期B阶段北方组揭盲数据,其主要疗效指标——E抗原转阴/E抗体的血清转换应答率分别为安慰剂组28.2%,600微克治疗组30.0%,900微克治疗组29.1%,这直接导致重庆啤酒迎来了连续九个“一”字跌停。

  而对薛荣年的离职,平安证券(微博)人士接受采访时表示惋惜,平安证券对于薛荣年离职的官方回应称,“感谢其任职期间做出的努力和贡献。但公司尊重其个人选择。”

  后续实验进度

  “我现在只能关心基本面,即通过相关渠道去了解乙肝疫苗II期北方组与南方组的进展情况,只要乙肝疫苗的效果好,暴跌后的股价终究还是会涨上去的。”2011年12月29日,一位私募人士如是说道。

  在上述私募人士的眼中,2012年1月6日数据出现彻底翻盘的可能性很小,因为“届时如果数据证明乙肝疫苗非常有效,股价还会涨回去,那样的话无疑会狠狠地抽重庆啤酒管理层一个耳光”。

  根据上述的乙肝疫苗三大特点,后续的实验进展依然为乙肝疫苗保留了“起死回生”的可能。

  根据实验流程安排,II期B阶段北方组在76周后将进入开放式平台,在这一阶段,注射的乙肝疫苗剂量将大大增加,即自愿者将接受900微克×15针的乙肝疫苗,整个实验周期为144周。与此同时,II期B阶段南方组的临床实验也在如火如荼地进行当中。

  据悉,II期B阶段南方组的实验周期分为筛查和报名期间(4周-0周),治疗和随访期间(0周-96周),而378名自愿者将按1:1的比例随机分配进入“治疗乙肝疫苗联合恩替卡韦组”及“空脂质体联合恩替卡韦组”,其中,“治疗乙肝疫苗联合恩替卡韦组”的169名自愿者将注射900微克*15针的乙肝疫苗。

  “如果在接下来的时间当中,北方组在开放式平台当中出现50%的E抗原转阴率,或者南方组‘治疗乙肝疫苗联合恩替卡韦组’的效果明显优于‘空脂质体联合恩替卡韦组’,届时疫苗有效性将得以实现彻底翻盘”。私募界人士如是说道。

  潜在的竞争对手

  虽然时间为重庆啤酒乙肝疫苗的盖棺定论保留了翻盘的希望,但时间并不等人。在攻克乙肝疫苗的道路上,重庆啤酒面临着来自国内外的竞争,谁能率先推出疗效明显的乙肝药物,谁将在赢得庞大的中国市场中抢占先机。

  中国工程院院士闻玉梅,被众多重庆啤酒投资者视为吴玉章教授最大的竞争对手。公开资料显示,闻玉梅院士在过去20年一直积极从事乙肝疫苗“乙克”的研究,而且该疫苗的临床实验已经进入了III期冲刺阶段。

  一个值得玩味的现象是,2010年3月,闻玉梅曾通过媒体公开宣称,治疗性乙肝疫苗研究将在2010年底完成三期临床试验,她本人对实验结果“充满信心”,但截至2011年末,上述疫苗的最近进展并未见诸于媒体。

  此外,A股市场上的广州药业(600332.SH)亦在从事乙肝疫苗的研发。

  2011年半年报显示,广州药业研发的治疗性双质粒HBVDNA疫苗已于2010年完成了II期A阶段临床研究,并于2011年上半年启动II期B阶段临床研究。

  与国内的潜在竞争者相比,国际医药巨头更是来势凶猛。

  例如葛兰素史克公司推出的替诺福韦,该药不仅是世界卫生组织(WHO)推荐的艾滋病持续治疗一线药物,也是欧美权威指南推荐的慢性乙肝首选的抗病毒药物,据悉,替诺福韦正在中国进行III期临床实验,预计将在2013年前后在中国市场上市。

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