解决“青蒿素抗药性”难题 屠呦呦公布重大发现

解决“青蒿素抗药性”难题 屠呦呦公布重大发现
2019年06月17日 15:17 新浪财经综合

  (来源:北京商报)

  “一旦疟原虫对青蒿素联合疗法产生抗药性,疟疾将无药可治,人类势必遭遇一场浩劫。”

  好在,人类还有屠呦呦,一次次上演从绝望中找到希望的神反转。魔高一尺,道也可以高一丈。疟原虫要无敌?不存在的。

  不过,来自中国的青蒿素解救了全人类,中国自己却未能在医药市场分割到这块巨大的蛋糕,40年来,始终在这场20亿美元的生意中为国际巨头“打工”。

  大魔王抗药?

  经过了一夜的发酵,17日一早,新华社终于公布了屠呦呦团队重大的科研突破——疯狂的疟原虫产生抗药性,青蒿素决不能坐以待毙,这场人虫大战也进入了升级版。

  报道称,针对近年来青蒿素在全球部分地区出现的“抗药性”难题,屠呦呦及其团队经过多年攻坚,在“抗疟机理研究”“抗药性成因”“调整治疗手段”等方面取得新突破,于近期提出应对“青蒿素抗药性”难题的切实可行治疗方案。

  看似简单的一句话,其背后却是屠呦呦团队多年来的努力。

  据了解,在治疗疟疾的青蒿素联合疗法中,分为青蒿素药物及辅助配方药,但近年来,存活下来的疟原虫逐渐产生了青蒿素抗药性,由于青蒿素药物的半衰期很短,当药物量在患者体内快速减少的时候,部分疟原虫通过改变生活周期启动休眠机制在3天疗程中规避了4-8小时的青蒿素敏感杀虫期。

  另一边,部分疟原虫对辅助配方药也产生了抗药性,在青蒿素药物和辅助配方药双双失效的情况下,疟原虫存活下来并产生了青蒿素抗药性。

  这绝对是一场灾难。所以也就有了后面“屠呦呦及其团队的多年攻坚”。

  面对齐头并进抗药的疟原虫,屠呦呦团队也双管齐下。一方面将青蒿素药物的服用时间延长到5-7天,同时使用新的配方药,双剑合璧,让疟原虫无所遁形。

  事实上,在今年4月25日的第12个世界疟疾日,国际权威期刊《新英格兰医学杂志》就已刊载了了屠呦呦团队的“青蒿素抗药性”合理应对方案,一时间引发业内轰动。

  而在世界卫生组织发布的《2018年世界疟疾报告》中,已经明确提到,全球疟疾防治进展陷入停滞,除了经费不足等因素,疟原虫对青蒿素类抗疟药物产生抗药性,是当前面临的最大技术挑战。

  根据屠呦呦的说法,解决“青蒿素抗药性”难题意义重大:一是坚定了全球青蒿素研发方向,即在未来很长一段时间内,青蒿素依然是人类抗疟首选高效药物;二是因青蒿素抗疟药价格低廉,每个疗程仅需几美元,适用于疫区集中的非洲广大贫困地区人群,更有助于实现全球消灭疟疾的目标。

  在她的言辞里,解决“青蒿素抗药性”面向的永远都是人类、全球。而低廉的价格也是屠呦呦造福全人类的又一项有力证明。在这道治疗的门槛上,屠呦呦没有放弃那些被疾病折磨的穷苦人家。

  屠呦呦团队带来的惊喜还不止这一点。他们发现,双氢青蒿素对治疗具有高变异性的红斑狼疮效果独特,由其团队所在的中国中医科学院中药研究所提交的“双氢青蒿素片剂治疗系统性红斑狼疮、盘状系统性红斑狼疮的适应症临床试验”申请也已获批准。

  其中, 昆药集团 股份有限公司作为负责单位开展临床试验。若试验顺利,预计新双氢青蒿素片剂或最快于2026年前后获批上市。

  同日,青蒿素板块开盘大涨,昆药集团开盘一字涨停。此外, 誉衡药业 涨停, 华润双鹤新和成浙江医药 集体高开。

  据了解,中国青蒿素相关企业有近30家,其中相关上市公司8家,包括昆药集团、 复星医药 、新和成、浙江医药、 白云山 、华润双鹤、 太极集团 、国药控股。这些公司在屠呦呦新研究结果公布后均强势上涨。

  市场人士分析指出,“青蒿素抗药性”等研究获新突破于中国科学界意义非凡,反映到二级市场,A股上市公司中以青蒿素概念为代表的中医中药板块将受益。

  青蒿原料供应商

  青蒿素抗药性研究的新突破无疑将给中国本土企业带来 新希望 。由于抗虐药主要用于非洲等欠发达国家,大部分该类药物都由政府或国际基金组织采购,进入当地医保系统。因此要被列入采购目录,制药商首先要获得世界卫生组织专家的批准才能有资格进入销售授权名单,这是大部分抗虐药制药商面临的最大瓶颈。

  要想进入以上国际组织的药品采购清单,必须要经过一定的GMP认证,其中最主要的就是WHO-PQ认证与PIC认证。而正是这两道关卡,卡住了中国青蒿素生产企业。所谓GMP,是一套适用于制药、食品等行业的强制性标准,要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按有关法规达到卫生质量要求。

  截至目前,仅有瑞士的诺华、法国的赛诺菲、中国复星控股的桂林南药以及小部分的印度制药企业获得销售牌照。

  据了解,中国青蒿素及其衍生物的药品生产行业中,只有桂林南药的注射用青蒿琥酯于2014年6月通过了WHO-PQ认证,但这只是注射剂,在抗疟市场上用量较小。片剂中,目前还没有任何一家国内药企通过认证。

  不过,在青蒿素的原料方面,中国对产业链具有绝对的控制优势。昆药集团是中国最大的青蒿种植商,该公司向瑞士制药巨头诺华等提供抗虐药物用的青蒿素化学衍生品。

  国家原食品药品监督管理总局数据显示,目前中国共有53条与青蒿素这一药物相关的药品批文,涉及16种产品,包括青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚等原料药,双氢青蒿素片、蒿甲醚片、注射用青蒿琥酯等制剂,共涉及24家药品生产企业。

  北京华方科泰制药公司总经理包军指出,上述企业大部分是给境外药品公司做代工,仅有5家企业在国内拥有抗疟药青蒿素的批文。

  早在上世纪80年代,昆药集团就与军事医学科学院合作发明了一种抗虐疗法,但是由于当时中国研发和生产能力都尚未达到国际标准,1991年,昆药集团和军科院与诺华制药签署协议,由诺华在全球销售前者的抗虐药复方蒿甲醚片。

  但是青蒿素的发现并没有让中国本土企业明显受益。云南昆药集团副总裁徐兆能指出:“全球抗疟药及其衍生产品的收入大约15亿美元,但是中国制药厂商的市场份额不到1%,大多数中国本土企业是抗虐药物原材料青蒿的供应商。”

  一位不愿具名的药企负责人称,两个月内他将成立新的公司,彻底从青蒿素中脱离出来。“青蒿素药品利润空间太低了,如果一家公司只是生产青蒿素,没有其他项目或者产品打包生产,账是平不了的。”

  另一方面,抗虐药原料利润微薄也打击了农民种植的积极性。有报告称,青蒿价格曾一度低至5元一公斤,比起2005年的22元一公斤大幅下跌。

  青蒿素,错过的何止1个亿!

  上世纪六、七十年代,屠呦呦团队与中国其他机构合作,发现了青蒿素,开创了疟疾治疗新方法,全球数亿人因这种“中国神药”而受益。目前,以青蒿素为基础的复方药物已经成为疟疾的标准治疗药物,世界卫生组织将青蒿素和相关药剂列入其基本药品目录。

  作为青蒿素的发明国,中国的青蒿素产业在国际上并没有赢得与其相匹配的地位。抗疟药物市场是一块大蛋糕。据WHO估计,全球每年有接近2亿人感染疟疾,32亿人面临罹患疟疾的风险。这块特别的大蛋糕由公立市场把控,即由WHO与盖茨基金会、全球基金等国际机构与组织计划采购。

  据上海复星医药产业公司的总裁助理逯春明估计,仅全球基金每年用于抗疟方面的预算就有20多亿美元,其中相当大一部分用于购药。

  数据显示,在占总额80%以上的青蒿素公立市场上,诺华公司占50%左右,赛诺菲公司占20%左右,印度企业占20%。

  事实上,在青蒿素被发现之前,抗疟药就由瑞士诺华公司主导。彼时的主流抗虐药叫做“甲氟喹”。不过,甲氟喹一来毒副作用比较大,二来容易更加产生抗药性。

  最重要的是,甲氟喹的售价对于第三世界来说是天价药物,而来自中国的抗疟药物——科泰复,被非洲人民称为“来自遥远东方的神药”并没有成为天价药,因为它从开始就没有确定专利权,而是免费向所有患者提供。

  屠呦呦及其所在的“5·23”研究团队为什么没有及时申请专利呢?在北京市保护知识产权服务中心从事知识产权保护工作多年的郝青指出,我国首部保护知识产权法《专利法》在1984年才出台,在《专利法》出台之前,我国没有专利申请机制,专利发明的所有人无法在我国境内提出专利保护申请。

  屠呦呦在采访中回应为何没有申请专利时提到:“中国还没有专利申请,也没有所有权或知识产权的问题。无论我研制出什么,我都将它们交给领导。这项任务中的每个人都作出了他们的最大贡献。”

  不过,据郝青介绍,屠呦呦成功提取青蒿素时,我国的专利法虽还未颁布,屠呦呦及其团队仍可向国外申请专利保护。

  但是,屠呦呦及“5.23”研究团队在青蒿素上的研究成果,经原卫生部批准之后,从1977年开始,以集体名义陆续在公开刊物发表论文。论文的公开发表,披露了青蒿素的提取技术。郝青指出,如果要申请的专利技术在论文中公开发表过,则失去了各国专利法都规定的“新颖性”要求,无法获得专利授权。

  中国中医科学院中药研究所首席研究员姜廷良透露,虽然青蒿素的专利权不在我国,但以青蒿素为基础而开发的衍生药物依旧可以申请专利。姜廷良指出,对青蒿素及其衍生药物的研究大有前景,“我们目前正在申请相关衍生药物的专利,相信青蒿素的相关研究成果会越来越多。”

  在屠呦呦成功提取青蒿素之后,以青蒿素为基础而开发的衍生药物专利申请一直在持续中。对青蒿素的专利检索发现,自1985年以来,向国家知识产权局递交的青蒿素相关申请约有826件,发明专利申请798件,其中有223件已获得授权。

  北京海虹嘉诚知识产权代理公司总经理张涛分析称,我国应该建立起一套可持续发展的商业运作模式来支撑知识产权的申请、应用和保护。国外的专利研发许多都是企业在做,一旦发现有商业应用前景的技术,会立即投入大量资金进行专利申请和市场转换,而在我国,很多研发是科研机构在做,专利权与生产力之间的衔接不完善,加上不正常的引导,很难产生可持续发展的专利保护模式。“只有做好申请策略设计,完善背后的商业机制,将专利与市场衔接起来,专利保护问题才能从根本上得到重视和解决。”

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