医药行业：单克隆抗体—高增长生物导弹

　　上海证券

　　彭蕴亮

　　投资要点：

　　单克隆抗体是针对肿瘤的特异性药物。单克隆抗体不仅为基础医学研究提供极有价值的抗癌载体，而且在临床医学上也得到广泛的实际应用，为肿瘤、自身免疫等许多临床疾病的诊断、治疗和预防提供了新的手段，是人类治疗肿瘤的希望所在。

　　单克隆抗体是生物医药行业增长最快的领域。1999年全球抗体的销售额仅12亿美元，2004年飙升到105亿美元，占到了全球药物市场的约2%，年均复合增长超过50%。预计2010年全球单克隆抗体药物年销售额可望达到600-800亿美元。

　　单克隆抗体具有三种独特的作用机制。主要包括靶向效应、阻断效应、信号传导效应等，从而使抗体药物的开发进入了生物工程时代，单克隆抗体也成为全球生物医药技术市场上利润最高的品种之一。

　　利妥昔单抗是全球第一个上市的单克隆抗体药物。利妥昔单抗是抗体类药物中的主要品种，占据了全球抗体市场份额的30%，该品由Genentech公司与罗氏公司共同开发上市，商品名为“美罗华”，年销售额超过33亿美元。

　　曲妥珠单抗是单克隆抗体高增长的典型代表。曲妥珠单抗(trastuzumab)是信号传导抑制药，用于治疗乳腺癌。2006年，商品名为赫赛汀的曲妥珠单抗销售额为18.1亿瑞士法郎，比上年同期增长了105%，成为高增长药物的典型代表。

　　中国上市公司尚处于起步阶段。医药上市公司中涉足单克隆抗体的公司主要是华神集团(000790)公司原来主营业务包含中药、钢结构等，近年来研发碘131美妥昔单抗注射液，是国际上第一个用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物，使得我国肝癌的治疗取得很大进展。我国是乙肝大国，伴随的肝癌发病率较高，而且目前也无较好的疗法，临床需要新的治疗手段，因此市场空间广阔。但公司首先要解决的是产业化问题，然后要解决的是公司的新药营销能力有待提高，评级为“跑赢大市”。非医药上市公司中，兰生股份(600826)通过参股涉足单抗领域，其参股企业已形成了一条完整的从实验室研究、中试开发到工艺产业化生产的上、中、下游抗体产业链，我们仅仅考虑贸易和医药产业股权，在不考虑其持有海通证券股权的前提下，评级为“跑赢大市”。

　　投资建议：由于单克隆抗体属于大分子，以上两家上市公司对其驾驭能力不强，均存在一定的风险。但我们依然对未来中国的单抗产业给予较高希望，审慎地给予单克隆抗体行业的投资评级为"有吸引力"

　　一、单克隆抗体：高增长的生物“导弹”完美的药物应是一种“导弹”

　　——具有完全专一性，好的活性和药动学，而且无副作用。但是现实当中大多数药物有副作用，并且这些不良反应中的多数是源于药物缺乏选择性造成的。尽管药物具备我们所要求的杀死、阻断或激活的活性，但它们也频繁地损伤健康组织。药物选择性差的一种解决办法是用单克隆抗体制备更为精准的靶向药物，抗体既可发挥其自身的活性，也可以传送别的药物到活性部位。

　　这类单克隆抗体有许多在研究开发当中，国外也有较品种多已经上市，已上市品种显示出高速增长的行业特征。

　　单克隆抗体技术在生命科学史上具有划时代的意义，并曾获诺贝尔医学奖。与多克隆抗体现比，具有高特异性、均一性及易于大量生产等优点。单抗不仅为基础医学研究提供极有价值的载体，而且在临床医学上也得到广泛的实际应用，为肿瘤、自身免疫等许多临床疾病的诊断、治疗和预防提供了新的手段。随着对抗体基因结构和功能的深入研究及重组DNA技术的不断成熟，通过基因工程抗体技术，人们设计出嵌合性抗体、人源性抗体等单抗，克服了鼠源性抗体的异源性问题。治疗性单抗广泛应用于肿瘤、类风湿等自身免疫疾病、器官移植后排斥反应、心血管等疾病的治疗。单抗药物的研究与开发，成为近年来国外生物医药研究的热点。

　　从数据上看，全球单克隆抗体药物市场增长迅猛，1999年全球抗体的销售额仅12亿美元，2004年飙升到105亿美元，占到了全球药物市场的约2%，年均复合增长超过50%。预计2010年全球抗体药物年销售额可望达到600-800亿美元，成为生物医药行业增长最快的领域。

　　二、单克隆抗体的作用机制浅析

　　1、靶向效应

　　单抗靶向肿瘤细胞的首要目的是产生肿瘤特异性反应物，然后由免疫系统中的活化因子将其消灭，如早期抗-Id单抗在淋巴瘤中的应用。但现在对体内的抗体-效应因子作用机制发挥程度还不清楚，也不清楚能否作用于大量肿瘤细胞。如在补体介导的细胞毒中已证实，由宿主细胞表达的调节蛋白能保护正常组织和肿瘤组织免受抗体攻击，同样，自然杀伤细胞具有广泛的调节受体，如与其配体-主要组织相容性复合物(MHC)工型结合，可不与细胞毒作用。在人的异种移植实验中证实，分别用rituximab和tras- tuzumab治疗淋巴瘤和乳腺癌时，结晶片段(Fc)受体活性的丧失将导致疗效下降。

　　2、阻断效应

　　现用于临床的大部分未偶联单抗主要用于自身免疫和免疫抑制，是通过阻断和调节作用完成的。几乎在所有的单抗应用中，通常都是通过阻断免疫系统的一种重要的胞桨或受体-配体相互作用而实现的。另一种相类似的阻断活性可能存在于单抗的抗病毒感染中，通过阻断和抵消病原体的进入和扩散表现出对机体的防御功能，短期给予单抗后可取得长期疗效。

　　图5应用单克隆抗体后的患者症状改善率

　　3、信号传导效应

　　许多抗癌单抗是通过恢复效应因子，直接启动信号机制而获得细胞毒效应的。

　　在抗-Id的临床试验中，B细胞受体(BCR)与抗体的交联导致正常细胞和肿瘤细胞的生长受抑制和凋亡。对trastuaumab抗原而言，单抗结合可诱导一系列在肿瘤生长控制中起作用的信号传递，该抗原是生长因子受体家族的一个成员，能提供重要的有丝分裂信号，其单抗能阻断与促进肿瘤生长有关的重要的配体-受体相互作用。

　　同时，单克隆抗体体积小，能更有效地透人肿瘤；分子小、消除快、累积毒性小；所携带的弹头脱离后，可较快被清除；循环中免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小；半衰期短；穿透性好；能穿过血脑屏障，因而还可以作为新一代靶向载体。

　　与化学药物、毒素、放射性核素、生物因子、基因、分化诱导剂、光敏剂、酶等物质构成单克隆抗体靶向药物，把杀伤肿瘤细胞的活性物质特异的输送到肿瘤部位，利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定的受体特异性识别，从而把药物直接导向肿瘤细胞，提高药物疗效，降低药物对循环系统及其他部位的毒性。

　　三、单克隆抗体重点品种分析

　　单克隆抗体类药物在免疫学、分子生物学技术及抗体基因结构逐渐明晰后，DNA重组技术开始用于抗体结构的改造，从而使抗体药物的开发进入了基因工程时代，也成为全球生物医药技术市场上利润最高的品种之一，下面仅选取几类有代表性的品种进行分析。

　　1、利妥昔单抗：开创单克隆抗体先河

　　利妥昔单抗是抗体类药物中的主要品种，占据了全球抗体市场份额的30%，该品由Genentech公司与罗氏公司共同开发上市，商品名为“美罗华”，主要用于治疗复发性、顽固性低度或滤泡性非何杰金氏淋巴瘤的治疗，目前该药也被批准用于类风湿性关节炎。

　　从医学上看，利妥昔单抗是一种人鼠嵌合型IgG1免疫球蛋白，通过转染相应基因到中国仓鼠细胞后表达的基因产物，含1 328个氨基酸，相对分子质量约144000,由鼠抗CD20单克隆抗体的可变区Fab和人IgG1抗体稳定区Fc片断构成，鼠源性Fab可变区与CD20抗原有高度的亲和力。其优点为：第一，人IgG1Fc较鼠Fc片断与各种效应细胞的亲和力强1 000倍，介导正常的宿主效应功能。第二，利妥昔单抗半衰期长于单纯鼠抗体。第三，利妥昔单抗等降低人抗鼠抗体(HAMA)的产生。

　　作为第一个用于临床的抗肿瘤单克隆抗体，能特异性结合B淋巴细胞表面CD20抗原，通过多种机制清除体内的B淋巴细胞。临床试验显示其有效率高，毒副反应小，患者耐受性好。1997年l1月被FDA批准用于治疗复发或难治性的CD20阳性的B细胞低度恶性或滤泡型非霍金淋巴瘤(NHL)，目前已开始大量应用于各种B细胞NHL的一线和二线治疗，随着临床研究的深入，其治疗范围正在不断拓展。包括慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、特发性血小板减少性紫癜等，未来发展前景广阔。

　　2、曲妥珠单抗：高增长的典型代表

　　曲妥珠单抗(trastuzumab)是信号传导抑制药，用于治疗乳腺癌。过去医生对乳腺癌术后是否很快复发转移的判断主要依据肿块大小和生长部位，但却常发生判断错误。本药是通过基因工程，在中国仓鼠卵巢细胞中产生的以IgG-1为基础的人单克隆抗体。大量的临床前证据表明人基因HER2/c-erbB2(HER2/neu,鼠原癌基因neu的人类同源体)有致癌性，HER2/neu的扩增与乳腺癌的发病机制有关。HER2/neu编码p185-HER2受体，该受体分子可加速肿瘤细胞的分化繁殖。本药用于抗HER2蛋白，作用于体内T细胞表面的抗体-受体复合物，从而摧毁肿瘤细胞。与化疗和激素治疗相比，该抗体还可到达未分化的静止期细胞，从而破坏癌细胞的转移。与化疗相反，该抗体不摧毁正常和健康细胞，不良反应明显减少。本药克服了以往的单克隆药物不能被人体认同的缺点，不会被人体排斥，因而能有效的杀灭肿瘤细胞。此外，本药还能促进肿瘤细胞的凋亡，抑制肿瘤细胞的增殖，使已经耐药的肿瘤细胞对化疗药物重新敏感，增加标准化疗药物和内分泌治疗药物的化疗，从而有效延长患者的生存期。研究发现HER2不只是一个生长因子受体，而且是一个网络受体，在相当一部分的恶性肿瘤细胞转化上起关键性的作用。应用曲妥珠单抗治疗30位晚期乳腺癌病人，疗效满意，特别是将其与传统化疗药联用，使部分原先应用化疗无效的病人获得缓解。曲妥珠单抗基本没有恶心、脱发等不良反应，是典型的信号传导类单克隆抗体。

　　在全球七大医药市场中，曲妥珠单抗也显示出较好的成绩，该药物由Genentech开发的具有代表性的第一代抗肿瘤靶向抗体，以商品名“赫赛汀”上市，在一类亚型乳腺癌患者中已显示出的良好的疗效，2005年美罗华与赫赛汀在全球性市场销售额也达到了21.46亿瑞士法郎，同比上一年增长了48%。美罗华与赫赛汀两大品种占据了罗氏制药业绩的五分之一。

　　2006年年，罗氏的三大抗体药物上升更为强劲，其市场份额达到了55.5亿瑞士法郎。其中，美罗华为23.5亿瑞士法郎，赫赛汀为18.1亿瑞士法郎，比上年同期增长了105%成为高增长药物的典型代表。

　　3、贝伐单抗：疗效较好的人源抗体

　　贝伐单抗是首个上市的人源化VEGF单克隆抗体，临床疗效好。临床前试验显示，抗VEGF治疗与化疗相结合可以增强抗肿瘤作用，但贝伐单抗增强化疗疗效的机理尚不完全清楚。目前认为，肿瘤的血管排列是无序且无规则的，低剂量抗VEGF治疗可以使肿瘤血管“规范化”，降低肿瘤内部的压力，使得药物能更好地输送至肿瘤组织，继而达到最佳抗肿瘤作用。因此，贝伐单抗与化疗药物联用疗效更佳。

　　根据贝伐单抗作为mCRC一线治疗的安全性和有效性的Ⅲ期研究显示，813例未曾接受治疗的患者随机分为安慰剂(411例)和贝伐单抗(每2周5mg/kg，402例)，同时所有患者均接受IFL方案治疗。研究终点为疾病进展、发生不能承受的毒副反应或完成96周疗程。结果，安慰剂组和贝伐单抗组的中位生存期分别为15.6和20.3个月，中位疾病无进展生存时间(PFS)分别为6.2和10.6个月，有效率分别为34.8%和44.8%，中位疗效持续时间分别为7.1和10.4个月。贝伐单抗联合IFL方案可以显著延长患者生存时间(约5个月，延长了30%)，显著提高总有效率、疗效持续时间，且患者获得的生存益处并不依赖于二线治疗。该项研究中接受奥沙利铂作为二线治疗的患者，总生存时间贝伐单抗组为25.1个月，安慰剂组为22.2个月。IFL方案与贝伐单抗联合应用耐受性良好且未见毒副作用。尽管在Ⅰ期Ⅱ期研究中出现一些不良反应，如出血、血栓、蛋白尿和高血压，但贝伐单抗组仅见高血压发生率偏高，且上述患者血压较易控制。有6例接受贝伐单抗治疗的患者(占1.5%)发生了胃肠道反应如穿孔；尽管罕见，但该危险性可能因为贝伐单抗使用的普遍而增加。目前，针对贝伐单抗相关性胃肠道穿孔的进一步研究正在进行。

　　目前，贝伐单抗与奥沙利铂、亚叶酸、5-FU(FOLFOX)或亚叶酸、5-FU和依立替康(FOLFIRI)联合治疗的临床研究正在进行或计划进行，如近期完成的一项评价贝伐单抗与FOLFOX联合用于伊立替康加5-FU治疗失败患者的疗效，初步结果显示，贝伐单抗加FOLFOX治疗比单独FOLFOX治疗，患者生存时间延长了17%(12.5个月对10.7个月)，而且不良反应患者一般均能接受。。

　　四、单克隆抗体面临的主要风险

　　1、两大问题不容忽视

　　单克隆抗体药物存在的问题主要涉及免疫学和药理学两方面。免疫学方面，由于近年用于临床研究的偶联物几乎全都使用小鼠单抗制备，小鼠的单抗与人类有免疫源性，因此它们可能被宿主的免疫系统攻击，产生人抗鼠抗体(HAMA)反应。

　　此外，肿瘤细胞群体在抗原性方面的异质性，肿瘤细胞的抗原性调变等也可能影响偶联物的疗效。药理学方面的问题主要是到达肿瘤的药量不足。由于偶联物是异体蛋白，会被网状内皮系统摄取，有相当数量将积聚于肝、脾和骨髓。偶联物是大分子物质，通过毛细血管内皮层及穿透肿瘤细胞外间隙均受到限制。

　　2、抗风险的主要对策

　　对策主要在免疫学、药理学两方面。首先，在免疫学方面：降低单抗药物的免疫原性。主要途径是使鼠源性单抗人源化或研制完全的人源抗体。单抗人源化主要通过基因工程技术制备嵌合抗体或改形抗体，嵌合抗体是将Fe段置换为人源性，其它部分仍为鼠源性。改形抗体是指除互补决定区(CDR)为鼠源性外，其它部分均为人源性。临床研究表明，嵌合抗体的副反应轻，HAMA反应率较鼠源性单抗低，在血中半衰期也较长。其次，在药理学方面，应提高单抗药物在肿瘤组织的浓度。

　　使用抗体片段，如抗原结合片段(Fab)、Fab制备分子量较小的偶联物，可能提高对细胞外间隙的穿透性，增加到达深部肿瘤细胞的药物量。因此，单抗药物分子的小型化是研制的重要途径与方向。此外，单抗药物到达肿瘤细胞的数量有限，为取得良好效果，单抗药物需要高效化，研制高效化单抗药物需要高效“弹头”药物。

　　五、涉足单克隆抗体的上市公司分析

　　1、华神集团(000790)：治疗肝癌的单克隆抗体

　　公司原来主营业务包含中药、钢结构等，近年来研发碘131美妥昔单抗注射液，是国际上第一个用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物，使得我国肝癌的治疗取得很大进展。碘131是一种同位素，它对细胞有很强的杀伤力，一般可以穿越50个细胞，包括癌细胞和健康细胞；而单克隆抗体对肝癌细胞有亲和力，可把I131带至肝癌细胞，减少对健康细胞伤害的前提下杀灭癌细胞。这个过程就是肿瘤靶向治疗，俗称“生物导弹”。

　　由于临床所见肝癌多已进入中晚期，而且肝癌病人约80%伴有肝硬化，能够实施根治性切除术的肝癌只是少数，大部分的肝癌主要是靠综合治疗。对这些病人而言，提高生活质量、延长生存时间是治疗的主要目标。综合治疗是目前治疗中晚期肝癌的基本原则，而首先选用适当的非手术切除性的局部疗法，大量杀灭癌细胞乃是综合治疗的中心环节。目前应用于临床的各种局部疗法主要有：肝动脉栓塞、酒精注射、射频、微波、激光、冷冻等，而碘131美妥昔单抗注射液正是针对临床的有效治疗性药物。

　　华神的碘131美妥昔单抗注射液产品具有自主知识产权，无同类产品竞争。我国是乙肝大国，伴随的肝癌发病率较高，而且目前也无较好的疗法，临床需要新的治疗手段，因此，市场空间广阔。但公司首先要解决的是产业化问题，然后要解决的是公司的新药营销能力有待提高，该公司目前预期良好，但风险也很大，我们对公司的评级为“跑赢大市”。

　　2、兰生股份(600826)：通过参股涉足单抗产业

　　作为一家涉足贸易、金融、

房地产和生物制药四大板块的综合型企业,近年来,兰生股份通过参股兰生国健，兰生国健再参股生物制药公司——中信国健而涉足单克隆抗体领域。兰生国健拥有从研发到产业化平台完整的单克隆抗体药物产业链,已形成了一条完整的从实验室研究、中试开发到工艺产业化生产的上、中、下游抗体产业链。

　　兰生国健成立于2000年4月,注册资本12000万元,股权结构为兰生集团占3.85%、兰生股份占34.65%、科研团队及其他投资者占61.5%。其中中信国健是抗体产业化的主要实体,拥有国内第一个产业化生产的单抗药物———益赛普。除已上市的国内首个单抗药物———益赛普外,后续产品储备也很丰富,目前有近10个产品正在研发中,其中3个正在进行临床试验,1个已获得临床试验批文,2个正在申请临床批文。截至目前,国家药监局已经批准了14个抗体新药的研制,其中80%左右属于兰生国健。

　　值得注意的是，兰生股份投资的单克隆抗体项目持股比例较低，且无控制权；且公司属于业外资本，对下属医药企业帮助不大，我们对公司的评级为“跑赢大市”。

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