通化东宝：基因专利新药亮剑 超强大市

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　　彭蕴亮 上海证券

　　投资要点：

　　公司基因重组技术纯熟。生物工程的特点是基因体外重组，即在离体条件下对DNA分子切割并将其与载体DNA分子连接，得到重组DNA。1977年美国科学家首次用重组的人生长激素释放抑制因子基因生产人生长激素释放抑制因子获得成功；东宝继90年代成功重组人胰岛素基因成功后，正在衍生基因重组“专利链”，应用于疗效更好、适应症更广的新药。

　　即将推出DNA重组新药。目前，东宝的基因技术得到了长足的发展。现在已经能够将基因重组产品PEG化修饰，得到疗效更高、具有靶向的基因新药。公司即将推出PEG化的DNA重组新药为PEG-IFNα2a和PEG-IFNα2b注射液。该产品是具有自主知识产权的国家一类新药，采用了先进的PEG修饰技术，针对目标容量巨大的乙肝、丙肝市场，疗效有了革命性的提升，未来发展空间广阔，体现了DNA重组之精髓。

　　相对于治疗性疫苗优势巨大。基因重组新药PEG-IFNα2a/2b具有双项治疗作用，一方面能够激活人体自身免疫细胞杀灭乙肝病毒，另一方面其本身具有一定的抗病毒作用。而治疗性疫苗只能激活人体免疫系统，自身并不能杀灭肝炎病毒，因此在转阴率这个核心指标方面，基因重组新药显著优于治疗性疫苗(治疗性疫苗的代表公司为重庆啤酒(600132SS))。

　　具备器官靶向，将替代一线抗病毒药物。基因重组新药PEG-IFNα2a/2b具有一定的器官靶向性，能够在不伤害正常细胞的情况下，将治疗性蛋白迅速运送到靶点处，并在极短时间内高度浓集，达到消灭乙肝/丙肝病毒的目的，因此能够有效替代目前我国一线抗病毒药物——拉米夫定。

　　EPS贡献超过胰岛素。仅就乙肝而言，我国80%的患者采用拉米夫定作为一线用药，且目标市场高达1.2亿人，因此基因重组新药PEG-IFNα2a/2b对一线用药的替代率只要达到非常保守的0.1%，其销售规模就会达到12亿人民币以上，考虑到丙肝市场后，其对EPS的保守贡献为2.38元,即使按照20.5倍的保守PE测算，长期内公司合理估值为48.87元。

　　公司存在两大风险。公司2年以上应收账款高达1.3亿，现金流明显不足，有息负债增加，财务压力较大，且有大额固定资产需要摊销，是目前面临的主要风险。预计公司2009年之前不会有明显的业绩释放，达到合理估值是一个长期的过程。综合测算后，我们提升投资评级为：

　　未来六个月内，超强大市。提升24个月目标估值为48.87元。

　　一、公司基因重组技术纯熟

　　1、基因重组是生物制药的核心

　　基因重组对生物制药产业具有关键性意义。生物工程的特点是基因体外重组，即在离体条件下对DNA分子切割并将其与载体DNA分子连接，得到重组DNA。

　　1977年美国科学家首次用重组的人生长激素释放抑制因子基因生产人生长激素释放抑制因子获得成功。此后，运用基因重组技术生产生物医药历史上最重要的药物以及在农牧业育种等领域中取得了诸多成果，目前，基因重组在医药产业的的各方面都取得了非常广泛的应用，成为生物制药的核心技术之一。

　　2、公司基因重组技术纯熟

　　从广义上讲,任何造成基因型变化的基因交流过程,都叫做基因重组。而狭义的基因重组仅指涉及DNA分子内断裂—复合的基因交流。根据重组的机制和对蛋白质因子的要求不同,可以将狭义的基因重组分为三种类型,即同源重组、位点特异性重组和异常重组。同源重组的发生依赖于大范围的DNA同源序列的联会,在重组过程中,两条染色体或DNA分子相互交换对等的部分。如大肠杆菌的同源重组需要RecA蛋白,类似的蛋白质也存在于其他细菌中。自从用基因重组方法成功研发出技术壁垒很高的胰岛素后，公司基因重组技术日趋成熟，甚至能把握30吨的超大发酵过程，显示出公司已经能够全面掌握了该技术，并且日趋成熟。

　　二、即将推出乙肝、丙肝新药

　　1、“专利链”新药亮剑

　　一般而言，重组DNA产品的细菌宿主载体系统生产工艺的开发非常昂贵、耗时并且要严格控制，这些因素会影响一个产品上市的时间。开发一个人用产品总的费用约3亿美元。生物医药产品开发时间不断增加，从1990年代的不到4年时间增加到目前10年以上。公司九十年代年开始起步研制胰岛素，至今已经有10多年时间，技术上已经达到纯熟地步，形成了一系列国内独有的“专利链”技术。在成功推出中国第一种基因重组产品——重组人胰岛素后，公司开始延伸DNA重组的专利链，推出疗效更好、适应症更广、给药方式更加方便的重组基因新药。

　　2、体现基因重组之精髓

　　自从1977年美国科学家首次开发基因重组类生物药品成功后，基因重组技术得到了长足的发展。现在已经发展到将基因重组产品PEG化修饰，得到疗效更高、具有靶向的基因新药阶段。目前，通化东宝已经全面掌握了基因产品的PEG化技术，体现了基因重组技术的精髓。

　　一般而言，经过PEG化的生物新药具备以下9大特征：1、更长的半衰期2、较低的最大血药浓度3、血药浓度波动较小4、较少的酶降解作用5、较少的免疫原性及抗原性6、较小的毒性7、更好的溶解性8、用药频率减少9、提高病人的依从性，提高生活质量，降低治疗费用9、脂质体对病灶有更强的被动靶向作用，是国内外生物新药的研发方向所在。

　　数据显示，我国现有乙型肝炎病毒携带者1.2亿人，其中慢性乙型肝炎(CHB)患者为3000万人。一项疾病经济学研究的调查显示，我国慢性乙型肝炎患者每年直接和间接的治疗费用为20474元人民币，如果按照3000万的慢性乙型肝炎患者推算，每年给我国带来的治疗总费用高达6000-9000亿元人民币，其市场空间非常巨大。另外，慢性乙型肝炎患者中发展为肝硬化的每年发生率3%，5年发生率16%，慢性乙型肝炎的肝硬化5年的病死率是14%-20%。而丙型肝炎患者的总量虽不及乙型肝炎，但其市场每年却在以28%/年的速度快速增长。对于疗效确切的基因重组新药而言，东宝PEG-IFNα2a和PEG-IFNα2b注射液未来的发展潜力非常可观。

　　三、相对于治疗性疫苗优势巨大

　　由于我国是肝炎大国，治疗性药物市场非常庞大，因此肝炎新药的研发成为相当长时间内新药研发的亮点所在。目前，国内针对肝炎的新药主要有两大类，一是广为人知的治疗性疫苗(合成肽)，其代表公司为重庆啤酒(600132)；二是以通化东宝为代表的基因重组类新药。

　　单纯从疗效上看，基因重组类新药在转阴率、器官靶向性、替代抗病毒药物方面都明显优于治疗性疫苗，将为我国肝病治疗做出重要贡献。

　　1、治疗“转阴率”明确

　　从治疗机理上分析，基因重组新药PEG-IFNα2a/2b具有双项治疗作用，一方面能够激活人体自身免疫细胞杀灭乙肝病毒，另一方面药物本身具有一定的抗病毒作用。而治疗性疫苗只能激活人体免疫系统，自身并不能杀灭肝炎病毒，因此基因重组新药的转阴率明显优于治疗性疫苗。

　　一项多中心、开放性Ⅱ期临床研究显示，159例非肝硬化肝炎患者随机接受普通IFNα或PEG-IFNα2a45、90、180、270lig治疗，1次／wk，连续用药48wk，其持久的病毒学应答率(SVR)分别为3%、10%、30%、36%和29%。随着PEG-IFNα2a剂量的增加，SVR逐步上升，剂量增至180μg时，SVR达到一个平台期，因此确定180μg为最优剂量。一项PEG-IFNα2a治疗肝炎患者的Ⅲ期临床研究结果表明，应用PEG-IFNα2a 180μg，1次／wk，治疗48wk结束时，55%～69%的患者肝炎病毒核糖核酸(HCVRNA)转为阴性，而普通IFNα标准疗法的转阴率仅为22%～28%：PEG-IFNα2a治疗组SVR为28%～39%，而普通IFNα治疗组SVR仅为10%～19%。同时，由于种种原因，治疗性疫苗到目前为止还难以得出令人信服的大规模转阴数据，因此从转阴率这个肝病治疗的核心指标而言，基因重组新药PEG-IFNα2a/2b具有非常大的优势。

　　2、具备器官靶向性

　　靶向技术是基因工程的最新贡献，俗称“生物导弹”技术，能够在不伤害正常细胞的情况下，将治疗性药物迅速运送到靶点处，并在极短时间内高度浓集，药物浓度在很短时间内达到峰值，以达到摧毁病灶、杀灭病毒的目的。临床数据显示，PEGIFNα-2a/2b的分布容积为4L～14L，较普通IFNα(31L～73L)低约5倍。而动物实验显示，静脉注射PEG IFNα- 2a后，在血液中高度聚积，并主要被运输到肝脏，少量分布至肾脏、骨髓和脾脏，即肝脏血药浓度较高，由于肝脏是感染的主要部位，因此其抗病毒活性较高。而普通IFNα和小分子量的线性PEG化IFN，最初分布于全身，因此分布容积较大，然后聚集在肾脏并被代谢。这说明基因重组新药PEG-IFNα2a/2b具有相当强的器官靶向性，副作用很小，且不会产生疫苗常见的抗原抗体反应。

　　而治疗性疫苗实质上是一种化学合成的合成肽，以激活自身免疫系统为目标，其本身并没有实质意义的靶向性可言；同时，由于疫苗固有的抗原抗体反应，患者难免会有低烧、发热、畏寒、头痛、无力等症状。从这个意义上讲，基因重组新药PEG-IFNα2a/2b靶向性明确，不会伤害正常细胞，在技术含量和副作用方面明显优于治疗性疫苗。

　　3、将替代一线抗病毒药物

　　动物实验和药代动力学显示，PEG-IFNα2a主要通过非特异性蛋白酶在肝脏中代谢，同时也可在血液和其它器官中代谢，其代谢产物通过肾脏从尿液中排出，或从胆道随粪便排泄；而普通IFNα主要由肾脏代谢。PEG IFNα-2a分子量大且具有分枝结构，因此肾脏清除减少，延长了其在肝脏中的聚集时间，其针对肝脏的抗病毒作用更为有效，能够有效替代目前我国一线抗病毒药物——拉米夫定。

　　拉米夫定是著名跨国药企——GSK的“重磅炸弹”级药物，原来针对HIV病毒，后应用于肝病治疗，是我国肝病治疗的一线用药，目前约80%的乙肝患者均采用拉米夫定做抗病毒治疗。但随着用药时间的延长，拉米夫定耐药性不佳的缺点也体现出来。服用拉米夫定的乙肝患者发生病毒变异的比例会随时间增高，第一年为14%,第二年为38%，第三年49%，第四年高达66%。因此，拉米夫定被耐药性更小、具有双向调节作用的基因重组新药替代只是一个时间问题。而鉴于我国肝炎病人的巨大市场，只要极低的替代率就足以使通化东宝的业绩出现大幅增长，预计其带来的EPS将超过目前公司的主导产品重组人胰岛素。

　　四、对EPS构成决定性影响

　　1、肝病治疗市场总量测算

　　由于我国是肝炎大国，肝炎病毒感染率、表面抗原携带率均远远超过作为“富贵病”的糖尿病，针对肝炎的基因重组新药PEG-IFNα2a/2b，其市场容量也远超过治疗2型糖尿病的胰岛素。

　　按照

卫生部公布的数据，我国乙肝病毒感染率约50%，乙肝表面抗原携带率约占总人口的10%，全国约有1.25亿人携带乙肝病毒。而对25岁-64岁人群的统计数据显示，全国糖尿病总患病率为4.8%，不到乙肝表面抗原携带率的1/2，也不及乙肝病毒感染率的1/10。

　　从治疗费用上看，我国慢性乙型肝炎患者每年治疗费用平均为20474元人民币，与糖尿病患者平均每年治疗费用相当，而且我国2型糖尿病患者当中只有10%采用胰岛素治疗。由此测算，治疗乙型肝炎和丙型肝炎的基因重组新药市场空间远超过胰岛素，其市场总量约是胰岛素的20倍左右。

　　2、目标市场是治疗性疫苗和拉米夫定之和

　　由于PEG-IFNα2a/2b是具有双向调节作用的基因重组新药，能激活T细胞，调动人体免疫系统的功能，使患者自身免疫功能恢复，从而达到抑制HBV复制及降低病毒载量的目的，这与治疗性疫苗一致。而临床实验显示，在随访结束(72周)，采用意向-治疗分析，PEG-IFNα2a联合安慰剂组和派罗欣联合拉米夫定组其ALT恢复正常和HBV-DNA<20000拷贝/mL比率明显高于单用拉米夫定组，这意味着PEG-IFNα2a/2b的抗病毒效果优于拉米夫定，因此通化东宝的基因重组新药目标市场是治疗性疫苗和拉米夫定之和。

　　3、EPS贡献超过胰岛素

　　据测算，治疗性疫苗的市场空间大约在16亿元左右，而80%的患者采用拉米夫定作为一线用药，因此基因重组新药PEG-IFNα2a/2b对一线用药的替代率只要达到非常保守的0.1%，其市场销售规模就会达到12亿人民币以上。

　　由于治疗性疫苗尚未真正上市，我们仅采用一线用药替代率和丙肝市场1%的保守市场占有率测算，其未来销售收入将达到14.17亿元左右，按照公司成熟的基因重组产品销售渠道，其毛利率将比较高，预计将贡献EPS 2.38元，将成为公司未来超过胰岛素的主导产品。我们即使按照20.5倍的保守PE测算，长期内公司合理估值可达48.87元。

　　2、固定资产摊销影响业绩

　　公司斥巨资6亿新建2期胰岛素工程，总规模相当巨大，发酵罐规模高达30吨，产能总规模为3000公斤，产能规模将大大超过现有的胰岛素销售规模。在这种情况下，巨大的固定资产折旧和费用摊销将拖累公司当期业绩，预计公司2009年之前不会有明显的业绩释放，是目前公司存在的又一大风险。

　　六、盈利预测

　　1、假设公司“专利链”基因重组新药衍生进程顺利

　　2、PEG-IFNα2a/2b疗效全面超越治疗性疫苗

　　3、PEG-IFNα2a/2b对拉米夫定的替代率为0.1%

　　4、PEG-IFNα2a/2b在2010年展开大规模销售

　　5、公司坏账在2009年前摊销完毕

　　6、公司新增大规模固定资产在2010年前摊销完毕

　　基于上述合理假定，我们对PEG-IFNα2a/2b；PEG-IFNα2a/2b的测算见表2和表3，而公司2007-2009年度的盈利预测如下表所示：

　　七、估值分析与投资建议

　　1、估值分析

　　从全球范围分析，生物医药行业特别是拥有新药研发能力的上市公司，其EPS具有特殊性。在北美、亚太、欧盟等生物技术活跃的地区，由于其生物技术流程相当成熟，研发时间也就相对较长，北美地区普遍在8年以上，亚太地区也在5年以上，在此期间需要投入巨大的研发费用，承受相当大的研发失败风险，因此，在近3年(2006-2008)内，大部分处于领先地位的生物制药公司EPS均为负值，但这并不影响其股价增长，其股价往往随着新药的研发进程在一定时间内获得超出预期的表现。

　　通化东宝是全球范围内少数基因重组研发、销售都十分成功的公司之一。公司主导产品——重组人胰岛素能够为2009年前提供充分的业绩支撑，而基因重组新药——PEG-IFNα2a/2b是公司估值跃升的核心动力。因此，如果以全球视野来看待通化东宝的估值，我们倾向于其合理估值为：(PEG-IFNα2a/2b EPS 2.38元) *(20.5倍保守PE)，可保守测算出其国际视野下估值为48.87元。

　　全球视野下的估值水平详见表5：生物医药行业全球相对估值比较。

　　2、投资评级

　　公司在基因重组类药物的生产、销售上非常成熟，并且聘请了跨国公司的大区销售总裁作为上市公司的总经理，未来销售放量、业绩放量应在情理之中。但由于公司存在一定程度的坏账，且打开销售局面需要1-2年的时间，我们认为其估值实现是一个长期的过程，提升其评级为：

　　未来6个月内，超强大市，24个月合理估值48.87元。

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