乙肝药物一致性评价通过率高 竞争激烈搅动市场

　　新京报讯（记者 王卡拉）3月18日是全国爱肝日，今年的主题是“维护肝脏，增进健康”。中国疾控中心发布的数据显示，据估算，我国目前约有慢性乙肝病毒携带者9000万，占全球乙肝病毒携带者总数的1/3。也就是说，每14个人中就有一名乙肝病毒携带者。

　　随着乙肝疫苗的问世，患者数量逐步得到控制。对现有乙肝患者的治疗，成为了至关重要的一环。根据Global Data的数据，预计到2020年，我国乙肝用药市场规模将达到200亿元，远期将达300亿元，乙肝用药市场需求量仍然巨大，且未来将继续保持高增长态势。

　　恩替卡韦占据乙肝药物大半江山

　　目前，国内治疗乙肝的药物分为干扰素和核苷类药物两类。核苷类药物约占80%的市场份额，常用的核苷类药物包括阿德福韦酯、恩替卡韦、拉米夫定、替诺福韦、替比夫定等。《慢性乙型肝炎防治指南》（2015版）中推荐的乙肝一线用药为恩替卡韦和替诺福韦。

　　据医药信息服务平台医药地理发布的数据显示，2017年，我国核苷类抗乙肝病毒化学药市场主要品种中，排在首位的是恩替卡韦，远远领先于其他品种。其次为替诺福韦，虽与恩替卡韦同为抗乙肝病毒一线用药，但其规模已远落后于恩替卡韦。

　　新京报记者查询丁香园Insight数据库看到，国内目前共有24家企业生产恩替卡韦，其中原研药为百时美施贵宝生产的恩替卡韦片，商品名为“博路定”，该药于2005年1月1日获批在中国上市。除此之外，还有23家企业生产恩替卡韦相关药物，包括恩替卡韦分散片、恩替卡韦胶囊、马来酸恩替卡韦片。

　　恩替卡韦胶囊共有5家企业生产，截至3月18日，已经有4家企业通过一致性评价，分别为南京正大天晴制药、海思科制药、广生堂药业、青峰药业。中和药业一家处于“已提交补充申请”状态。

　　恩替卡韦分散片（500μg）需通过一致性评价的共有7家企业，目前已经有4家通过一致性评价，分别为青峰药业、东瑞制药、正大天晴、贝克生物制药。湖南千金协力药业有限公司已提交补充申请，而中和药业及鲁抗医药则暂无进度。

　　马来酸恩替卡韦片只有正大天晴一家，目前处于BE试验中。BE试验是企业准备申报一致性评价的重要节点信号。它的意义在于，可以用于评价两个药物对某疾病患者的效应（安全性和有效性）是否相同或相近。这是企业在申报一致性评价过程中最为关键也是最难过的坎儿。

　　恩替卡韦片目前仍然只有中美上海施贵宝制药生产的原研药，已备案参比制剂。

　　替诺福韦仿制药已全部通过一致性评价 

　　而另一款乙肝用药替诺福韦，虽然以其疗效好、低耐药、给药便利的优势成为乙肝一线用药，但因其2017年才加入国家医保目录，其规模远远落后于恩替卡韦。替诺福韦不仅是《慢性乙型肝炎防治指南》（2015版）中推荐的一线用药，也在2016年版《慢性乙型肝炎核苷（酸）类似物经治患者抗病毒治疗专家共识》中成为乙肝患者治疗失败后的首选药物。

　　资料显示，替诺福韦是由吉利德开发的口服核苷类抗病毒药物，2001年在美国上市（商品名为韦瑞德），2008 年 4 月和8 月先后被欧盟和美国批准用于治疗乙型肝炎，2008年以艾滋病药物的身份进入中国，2014年扩增了乙肝的适应证。韦瑞德在全球的峰值年销售额曾超过10亿美元。

　　中国市场，在原研专利保护和市场垄断之下，韦瑞德在没有纳入医保目录前的价格曾高达1500元/月（300mg×30片/瓶），国内普通的乙肝患者家庭难以承受。与恩替卡韦上市后快速放量相比，替诺福韦的放量显得有些慢。但2017年，替诺福韦被纳入了国家的医保目录，乙肝药物市场格局已在悄然改变。

　　资料显示，从2011年开始，福建广生堂药业、上海奥锐特实业等先后对吉利德的替诺福韦3项核心专利提出了无效诉求，并于2016年获胜，为国产替诺福韦制剂产品提前上市扫清了障碍。随着吉利德的专利被判无效，韦瑞德价格下降67%。

　　丁香园Insight数据库显示，替诺福韦共有3个品种，分别为富马酸替诺福韦二吡夫酯片、富马酸替诺福韦二吡夫酯胶囊和拉米夫定替诺福韦片。其中，富马酸替诺福韦二吡夫酯片需要通过一致性评价涉及的企业最多，共有7家，包括成都倍特、齐鲁制药、安徽贝克生物等，这7家的富马酸替诺福韦二吡夫酯片目前均已通过一致性评价。富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊和拉米夫定替诺福韦片各涉及一家企业，分别为福建广生堂和安徽贝克生物，这两款药也全部通过了仿制药一致性评价。

　　替诺福韦目前市场仍远不及恩替卡韦，非著名基金经理黄建平曾在雪球上发文指出，替诺福韦降价及仿制药的上市将会对恩替卡韦造成比较大的市场压力。但阿德福韦酯和拉米夫定等上一代的抗乙肝药物仍然有一定的市场份额，大概率是恩替卡韦和替诺福韦共同挤压上一代抗乙肝药的市场份额，恩替卡韦可能仍会长期保持较大的市场份额。

　　乙肝一线药一致性评价通过率高冲击原研药

　　目前，恩替卡韦和替诺福韦已有多个品种的一致性评价过评企业超过3家。从政策层面上来看，同品种药品通过一致性评价达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价品种；对于通过仿制药一致性评价的品种，在医保支付方面予以适当支持，医保机构应优先采购并在临床中优先选用；同时鼓励替代原研，药品生产企业可以在药品说明书、标签中予以标注；还有机会申请中央基建投资、产业基金等资金支持等。

　　政策的大力支持加上国产仿制药的“弯道超车”，对原研药市场造成了巨大冲击。医药地理发布的信息显示，正大天晴凭借其先发优势和肝病线销售网络优势，很快成为恩替卡韦的老大，销售金额已超过原研药。

　　随着2018年的“4+7”城市药品集中采购试点工作的开展，恩替卡韦、替诺福韦这类一线乙肝用药也出现了大幅度降价。在2018年12月发布的“4+7”城市药品集中采购试点拟中选结果中，成都倍特的富马酸替诺福韦二吡呋酯片降幅最大，高达96.14%；正大天晴的恩替卡韦分散片的降价幅度也高达95.62%。这种带量采购让企业可以以降价来换取60%至70%的市场份额，同样也将挤占原研药的市场份额。

　　针对“4+7”城市药品集中采购中标价格的降价幅度问题，正大天晴曾在2018年12月7日的电话会议纪要中提及，此次中标也是险胜，中标价格是之前公司内部就商量好的，无论如何都要中标，“4+7”试点城市代表了中国的富裕省份和学术核心地带。公司判断了自己的成本和竞争对手的成本，仍然有利润空间。此外，力争中标也是为了保持多年来公司在肝病领域确立的战略地位。

　　“史上最强乙肝药物”——替诺福韦二代中国获批

　　尽管有国内药企的不断挑战，但原研药企的研发进度和成果仍值得肯定。

　　经国家药监局快速审批后，2018年11月8日，吉利德的重磅产品富马酸丙酚替诺福韦片（韦立得）在华获批，该药被誉为“史上最强乙肝药物”，也被称为替诺福韦二代。该药用于治疗成人和青少年（12岁以上且体重至少为35kg）的慢性乙型肝炎，这也标志着中国慢乙肝患者与欧美国家患者同步获得全球创新药品。

　　资料显示，富马酸丙酚替诺福韦片是FDA十年来批准的唯一一款乙肝新药，之所以称其为“史上最强乙肝药物”，是因为富马酸丙酚替诺福韦片与上一代抗乙肝病毒明星药富马酸替诺福韦酯相比，其剂量仅为老药的1/10，每天口服一次即可，耐药性更好，对骨骼和肾脏的毒副作用小，且能精准抵达并聚集于肝脏。据韦立德发布的定价显示，该药每月为1180元，未进入医保目录。一年需1.416万元。有网友称，这样的价格不亲民，但是也不算是天价。

　　但是，该药仍然无法彻底清除乙肝病毒。不过，吉利德也于去年宣布，与Precision Bio Sciences公司合作，利用ARCUS基因组编辑技术开发乙型病毒肝炎治疗方案，这个药物有望成为继丙肝治愈药——丙通沙之后的乙肝治愈药。 

责任编辑：鲍一凡