天士力复方丹参滴丸获FDA肯定 专家称增补试验常见

　　天士力：复方丹参滴丸三期试验大方向获FDA肯定

　　专家称增补试验属常见现象

　　张春楠

　　近日，天士力王牌产品复方丹参滴丸陷入舆论风波。

　　在2016年底宣布完成FDA三期临床试验后，天士力医药集团股份有限公司（以下简称“天士力”，600535.SH）近日发布公告称公司将在已完成的Ⅲ期临床试验的基础上，增补一个六周统计显著的验证性试验。

　　公告发布后，中国工程院院士李连达陆续发表针对复方丹参滴丸的博文，因文章内容侵权，经天士力法律部门与网站沟通交涉，文章目前已经被全部撤下。

　　《中国经营报》记者采访了解到在美国FDA审批药物的历史上，FDA要求进行补充验证研究的例子非常常见。“增补一个验证性试验，不能武断地认为Ⅲ期临床试验失败。”安徽中医药大学第一附属医院心内科主任戴小华对记者表示。

　　另一方面，记者翻阅资料发现早在2014年李连达就曾因发表关于复方丹参滴丸的言论被最高人民法院判决侵犯公司名誉权。“对李连达诋毁公司的违法行为，我们已经进行相关证据的收集和留存，公司或将采取相关措施进行应对。”天士力对记者表示。

　　三期试验大方向获FDA肯定

　　复方丹参滴丸（美国FDA 研究申报代码-T89）自1996年开始申报美国FDA的临床研究与试验工作，为赴美上市努力已久。2016年复方丹参滴丸成为全球首个完成美国FDA三期临床试验的复方现代中药。

　　同时，复方丹参滴丸也是治疗冠心病的中西医常用药。根据天士力发布的2016年度财报，2016年复方丹参滴丸销售量达到1.36亿盒。

　　8月31日，天士力发布公告称：FDA肯定了T89-07-CAESA临床试验的价值，指出试验第六周时T89的高、低剂量治疗组相对安慰剂组和三七组对提高平板运动时间在p<0.05统计学水平上具有显著意义，临床试验实际统计结果p值为0.02，而且运动时间提高的趋势和速率的临床意义显著；第四周的点对点比较结果统计学临界显著；公司在已完成的Ⅲ期临床试验的基础上，增补一个六周统计显著的验证性试验。天士力对记者解释称，这并不意味着要重新做三期临床试验，而是在已完成的三期临床试验基础上，补充一个小的验证性试验。而对于试验第四周仅达到临界显著而非统计显著的原因，天士力方面对记者表示仅仅是因为一些不可预见的因素造成了目前的遗憾。

　　“复方丹参滴丸Ⅲ期临床试验是按照已经取得的复方丹参滴丸Ⅱ期临床试验结果的各类参数进行参考来设计的。Ⅱ期临床试验仅在美国，但Ⅲ期临床试验包括了9个国家和地区的127个临床中心，通过统计分析和实地考察，可以看到组内自身变异量加大，对统计学显著意义造成了影响，因此使得统计学显著性变弱，再加上乌克兰的国内战争造成可统计病人数下降，可能都是试验由统计显著变成临界显著（p=0.06）的原因。”天士力对记者表示。

　　至于为何要再进行增补试验，戴小华对记者解释称只是因为在试验的某一个环节，某一个点上没有达到预设指标，需要进行完善，从而再次验证。“说明FDA对之前的Ⅲ期临床试验给予了大方向上的肯定。”戴小华称。

　　中国中医科学院江苏分院一位研究员则对记者表示在美国FDA审批药物的历史上，FDA要求进行补充验证研究的例子很常见。“例如也是治疗慢性心绞痛的药物雷诺嗪，就是一款通过在FDA Ⅲ期临床试验之后补充了验证性研究而最终批准上市的西药，复方丹参滴丸面临的情况，与雷诺嗪很相似。”该研究员表示。

　　同时，记者发现包括广发证券、银河证券在内的多家券商分析师也对此次三期临床试验看好。广发证券分析师认为首先FDA 没有判定现有的Ⅲ期临床试验效果不好，其次后续要补充的验证性试验相比之前全球多中心的Ⅲ期范围更小，时间更短，设计更简单，“总体上，复方丹参滴丸Ⅲ期临床被FDA 正向认可。”

　　而银河证券、东方证券的分析师则认为复方丹参滴丸最终获批的概率很大。“我们继续对丹参滴丸的FDA认证有信心，获批只是时间早晚问题。”银河证券分析师表示。

　　质疑者曾被判侵权

　　对于增补验证性试验，某熟悉FDA申报流程的业内人士对记者称，“如果三期临床试验真的是失败的话，那么申报会直接结束。FDA不会同意公司接着一个失败的试验继续做，直到成功。任何一个国家的药政管理部门都不会允许这样的情况出现。”

　　据了解，自2009年开始，李连达不止一次在公开场合发表过针对复方丹参滴丸的言论。

　　对此，天士力曾经尝试以诉讼手段解决问题，最终以李连达败诉告终。2014年经最高人民法院最终裁定，法院判决李连达侵害天士力名誉权，应停止发表复方丹参滴丸产品产生不良社会影响的不实评论，并处30万元罚款作为损害赔偿。

　　不过，据天士力称，李连达并未履行其应尽义务。“对李连达诋毁公司的违法行为，我们已经进行相关证据的收集和留存，公司或将采取相关措施保护公司权益。”天士力对记者表示。

　　中药国际化不应被打压

　　“个人认为中药走向世界，是中药国际化、现代化的必然组成部分之一，”原科技部新药研发海外专家委员、方恩医药发展有限公司执行董事长张丹博士对记者表示，“目前大家普遍认为：西药不能解决所有问题，特别是很多慢性病，西药无法救治，这为中药发展留下了发展机会。”

　　近年来，我国把中医药国际化放在了更加突出的位置。2015年，国家领导人曾为中国中医科学院成立60周年专门致贺信，强调“中医药学是中国古代科学的瑰宝，也是打开中华文明宝库的钥匙”，提出要“推进中医药现代化，推动中医药走向世界”。在国务院印发的《中医药发展战略规划纲要（2016—2030年）》，更把中医药发展上升为国家战略。

　　不过，目前中药国际化事业仍处于“初创”阶段。截至目前，我国有十几种中药品种曾向美国FDA进行过申报，复方丹参滴丸是第一个完成三期临床试验的复方中药。

　　记者从采访中了解到，中医药走向世界除了要解决临床试验设计、适应症等技术性问题之外，还需要解决海外市场对于传统中药的品牌认同，进入西方国家主流医疗体系，医保结算支付等问题。

　　对此天士力正在帮助国内其他中药企业进行FDA临床申报，“如果能有越来越多的中药企业被FDA批准，我们就能合力形成一股拳头，在海外形成系统，打出一片市场，这是利国利民的大计。”行业专家表示。

　　此外，经历了西医严格标准的考验，中药走出去也能某种程度上破除国内某些“中药无用论”的质疑。

　　“很多不了解中医药的人，会被错误信息误导更加质疑中医药，这不仅不利于中医药发展，并且与国家大力发展中医药的战略相悖。”戴小华表示在整个中医药行业受到质疑，特别是在当前西医为主的环境下，中药国际化更需要一个好的舆论环境。

　　“如果想通过西医的认证，就得按照西医的标准方法，天士力有这个坚强的信心和决心，本身这是非常难能可贵的。”南开大学人民医院心内科主任姚朱华教授称。